達格列凈的療效與安全

1、糖尿病治療的新靶點 ---SGLT-2抑制劑,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王長江,,糖尿病患者腎糖調(diào)節(jié)的改變及SGLT-2對腎的影響,,,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.,高血糖,糖尿病病理生理機制——八重奏,腎臟通過主動轉(zhuǎn)運，每日濾過和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8

2、; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.,特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT) 負責(zé)腎臟的重吸收,,SGLT110%,近端小管,,,S1,腎小球,遠端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖濾過,葡萄糖重吸收,S3,,~10% 的葡萄糖是從S3段重吸收,高達~90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸

3、收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,,腎臟中葡萄糖濾過和重吸收是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán),SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–81. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L（160-190mg/dL）

4、血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾,*p<0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427–34.,腎小管細胞SGLT2表達和攝糖能力增加,研究采用免疫

5、隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細胞（HEPTECs） ，對其進行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標(biāo)記物的表達情況，評估2型糖尿病患者腎小管細胞相關(guān)功能,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*,Defronz

6、o RA , et al. Diabetes Care. published online 2013 July 26.,* P<0.001,達格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值,糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高,2型糖尿病患者,健康對照組,基線 達格列凈,基線 達格列凈,TmG: 最大重吸收率,Cherney Circulation 2014,基線,腎小球

7、濾過率,SGLT2抑制2型糖尿病患者腎小球高濾過,2型糖尿病腎功能正常組,2型糖尿病腎高濾過組,依帕列凈,研究設(shè)計,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,2型糖尿病患者合并中度腎臟損害的長期研究,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,,

8、,,,,安慰劑,達格列凈,達格列凈,數(shù)值,數(shù)值,數(shù)值,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,基線24周變化52周變化102周變化,24小時尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）,體重,基線6周變化52周變化102周變化,療效和腎臟參數(shù)自基線的變化,,,,,,DE Kohan, et al. K

9、idney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,蛋白尿轉(zhuǎn)歸分析,12,26,36,44,52,基線 (mL/min/1.73 m2),64,78,88,104,平均變化(mL/min/1.73 m2),–2.0,88.6,90.1,93.5,4,–3.8,–6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均 eGFR (mL/min/1.73 m2),0,時點(周),95,100

10、,Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(9896):941–50. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013.,SGLT2 抑制劑 + 二甲雙胍 或 磺脲類降糖藥 +二甲雙胍治療104 周對 eGFR影響,格列美脲,SGLT2抑制:對腎臟功能的長期影響,腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要的作用：糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖

11、重吸收中起重要作用2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，進一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達格列凈主要是部分抑制腎臟的葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)；SGLT2抑制劑還可以通過改善腎臟的管球反饋，改善腎臟的高濾過，且減少近曲小管鈉毒性和糖毒性，在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用,小 結(jié),達格列凈療效與安全,,達格列凈上市前臨床研究項目總計24項臨床研究，納入超過11000例患者,單藥治療,聯(lián)合口服藥,

12、聯(lián)合胰島素,活性對照研究,超重/ 肥胖,心血管疾病,達格列凈研發(fā)項目總覽,92-012JapanOpen LabelN=728,009 Add-on to InsulinN=75,045 Insulin SensitivityN=44,035 Renal FunctionN=75,054 China MonoTxN=393,92-006 Japan MonoTxN=261,008MonoTxN=389,

13、018Pts with CVD+HTNN=922,019Pts with CVDN=965,013 MonoTxN=558,032Low doseN=282,014Add-on to MetforminN=546,90-005Add-on to SUN=596,030Add-on to TZDN=420,010Add-on to DPP4iN=451,90-006 Add-on to InsulinN

14、=807,92-005Japan MonoTxN=279,降糖療效,機制研究,2b期/劑量研究,相關(guān)合并癥,區(qū)域研究,073 HTNACEi/ARB N=944,077 HTNACEi/ARB+add’l anti-HTN N=582,034Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638,021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598,004

15、Add-on to Met vs SU N=814,腎功能不全,029 Moderate Renal ImpairmentN=252,90-012DXA / Body CompositionN=182,高血壓,達格列凈 10mg 療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑2000mg,-1.45,-1.44,* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排

16、除挽救治療患者(LOCF),R: CSR-034 final,達格列凈 10mg vs 二甲雙胍緩釋劑-0.01 (-0.22, 0.20)*,,,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對頭研究, -034,HbA1c 95% CI,達格列凈聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于兩藥單用,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對頭研究, -034,-1.98,-1.45,-1.44,聯(lián)合用藥 與 單藥比較,HbA1c

17、 at Week 24 – vs Metformin,*顯著優(yōu)于單藥研究 Dapa：達格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),R: CSR-034 final,,,52周研究發(fā)現(xiàn)達格列凈降HbA1c療效與磺脲類相當(dāng)，但低血糖發(fā)生率低,二甲雙胍治療背景上，達格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004,# 用回歸方程統(tǒng)計校正患者百分比** 按分

18、級檢驗法則統(tǒng)計顯著性,p<0.0001**,,校正的患者百分比≥1 次低血糖事件#,,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,-0.52,-0.52,差值 0.00 (95% CI ?0.11 to 0.11)?,百分比 95% CI,Source: CSR-004, Table 20; Table 24,,* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達格列凈 MET：二甲雙胍采用

19、ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),**按分級檢驗法則統(tǒng)計顯著性.采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF),52周減重療效，達格列凈優(yōu)于格列吡嗪,-3.2 kg,+ 1.4 kg,,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,p<0.0001**,,校正患者百分比減重≥5% #,,4.6 kg**,Source: CSR-004, Tabl

20、e 11.2.4.2, Table 23; Table 25,Body Weight Reduction at Week 52 – vs. Glipizide,二甲雙胍治療背景上，達格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004,# 用回歸方程統(tǒng)計校正患者百分比** 按分級檢驗法則統(tǒng)計顯著性,24周各項研究均觀察到HbA1c顯著降低,* 與安慰劑比較有統(tǒng)計學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,

21、降糖療效, 3期安慰劑對照研究,Study 032 from Table S.5.26;,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,HbA1c Reduction at Week 24,Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24,CSR-032 Table S.5.26,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Body Weight Reduct

22、ion at Week 24,24周各項研究均觀察到體重顯著降低,降糖療效, 3期安慰劑對照研究,* 與安慰劑比較有統(tǒng)計學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,DXA = 雙能X線吸收儀采用ANCOVA統(tǒng)計校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).,ST AZ 012 – Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and

23、 11.2.5.3SCE Table 6,Pbo + METN=79,Dapa 10mg+ METN=82,kg,? 非脂肪組織和脂肪組織(kg)24周時DXA檢測結(jié)果 (SE),基線體重: 91.5 kg,-0.9,-3.0,,-2.1 kg**,DXA 體質(zhì)組分研究, 90-012,**,** 按Hochberg法統(tǒng)計，與安慰劑比較有統(tǒng)計學(xué)差異(p<0.001),** 與安慰劑比較，有統(tǒng)計學(xué)差異 (p<0.0

24、001),脂肪,非脂肪,Source: CSR-012 Table 18, Table 14,Body Weight and Body Fat Mass Reduction at Week 24,體重減輕主要源于體脂減少,12周時收縮壓顯著下降,Source Topline 73/77.pptx – Slide 35/41; Table 7.2.1-1,校正平均? 收縮壓 (mmHg) 95% CI,糖尿病合并高血壓患者研究, -0

25、73 and -077,* P值顯著,PlaceboN=224,073研究,077研究,Dapa 10mg N=225,Placebo N=311,Dapa 10mgN=302,Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,Significant Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,校正平均? 收縮壓 (mmHg) 95% CI

26、,達格列凈治療2年尿糖排出穩(wěn)定,重復(fù)測量混合模型分析.,BL,N# 為在安全性研究組中，無缺失基線數(shù)值和t周數(shù)值的受試者人數(shù)。211周時的隨訪僅對LT2完成者治療后隨訪包括所有隨訪患者的數(shù)據(jù)，無論中斷或完成治療 來源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23A

27、PR2013:12:09:38,6,達格列凈 + 二甲雙胍,格列吡嗪 + 二甲雙胍,二甲雙胍治療背景上，達格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004,在二甲雙胍治療背景上，達格列凈與磺脲類頭對頭比較研究：208周 HbA1c變化,降HbA1c 持久性，達格列凈優(yōu)于格列吡嗪。與格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅較少, 在208周時兩組間差異顯著,,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB

28、.,*數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正±95% CI 重復(fù)測量混合模型檢測,,52周時在達格列凈組觀察到的減重效果可持續(xù)至208周, 然而同期觀察到的格列吡嗪組體重增加值也穩(wěn)定至208周。,,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.,,*數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正±95% CI 重復(fù)測量混合模型檢測,在二甲雙胍治療背景上，達格列凈與磺脲類頭對頭比較研究：208周 體重變化,Bailey, et

29、 al. BMC Med. 2013;11:43.,達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療降HbA1c穩(wěn)定,達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療：102周HbA1c變化*,達格列凈聯(lián)合胰島素治療2年間胰島素使用劑量保持穩(wěn)定,Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1,聯(lián)合胰島素, 90-006,,Difference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9),Repeated measur

30、es mixed model analysis, including data after insulin up-titration.,Baseline Insulin dose 77 IU/day,所有2b期與3期研究匯總 21 項研究為期 12–208 周達格列凈 (所有劑量) N=5936 對照 N=3403,安慰劑對照研究匯總 (短期，ST)13 項研究為期 12–24 周達格列凈 (10mg) N=2360

31、 安慰劑 N=2295,安慰劑對照研究匯總(短期 + 長期, ST+LT)9 項研究為期48–104 周達格列凈 (10mg) N=2026 Placebo N=1956,安全性數(shù)據(jù)匯總分析策略,Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6,廣泛的研究匯總，用于罕見事件的監(jiān)測,強有力的匯總研究，有助于全面了解安全性和耐受性,確認長期安全性,30MU,30MU,不良事件總結(jié),Source: 30MU Tables

32、12, 16,30MU,安慰劑對照匯總研究, ST,所有2b/3期匯總研究, ST + LT,Data verified12 Nov 2013,最常見不良反應(yīng),Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc,任一治療組至少2%,Data Verified12Nov2013,30MU,致低血糖的可能性低,* Placebo-controlled Pool ** Adjust

33、ed percent using modified logistic regression analysis,Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1,ST – 30MU,Data verified29 Oct 2013,尿路和生殖感染*,Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42,30MU,* 基于

34、預(yù)先確定的推薦術(shù)語列表,Data verified29 Oct 2013,安慰劑對照研究匯總, ST,所有2b/3期研究匯總, ST + LT,36,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,達格列凈10mg尿路感染發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)女性及反復(fù)尿路感染患者發(fā)生率較高,37,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,

35、尿路感染多發(fā)生于第一年，第二年未見復(fù)發(fā)90%的尿路感染一個標(biāo)準療程即治愈,匯總達格列凈上市前的12項2/3期臨床試驗中，3152例達格列凈受試者共臨床診斷174例尿路感染，其中136例有尿感治療記錄。在這136例患者中，123例尿感僅一個標(biāo)準治療療程即可治愈，占90%。同時發(fā)現(xiàn)，尿感都發(fā)生在第一年，第二年復(fù)發(fā)很少。,38,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿糖排泄與劑

36、量相關(guān)，尿路感染不呈劑量依賴性,實驗室結(jié)果,以下方面未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的平均值變化電解質(zhì)(鈉, 鉀, 氯, 碳酸氫鹽)鈣, 鎂, 磷, PTH高血鉀發(fā)生率與安慰劑類似 (無論腎功能, ACEi/ARB,或保鉀利尿藥)血清尿酸自基線平均降低10%紅細胞容積自基線平均增加2.3%,安慰劑對照研究匯總, ST – 30MU,Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb

37、-nhdlcstplacas073,安慰劑對照研究匯總, ST – 30MU,24周時的脂質(zhì)百分比變化,第一次無特定部位惡性腫瘤發(fā)生的時間,Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。,Data verified29 Oct 2013,2b 和3期研究匯總, ST + LT – 30M

38、U,,根據(jù)腫瘤類型分類的惡性腫瘤,任一腫瘤類型無統(tǒng)計學(xué)意義,,對照更佳,,,達格列凈更佳,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含該病例數(shù)據(jù)。,2b/3期研究匯總, ST + LT – 30MU,QC OK1 Nov 2013,達格列凈無致癌性,臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)未顯示癌癥信號無遺傳毒性為期2年的研究未觀察到達格列凈相關(guān)的腫瘤發(fā)生 腫瘤或癌

39、前病變的發(fā)生率未增加 未縮短腫瘤潛伏期和膀胱癌之間無機制上的聯(lián)系SGLT2在膀胱中無表達在下述情況中糖尿不伴有腫瘤或癌前病變:動物致癌模型 SGLT-/- 小鼠發(fā)生糖尿而無腫瘤發(fā)生 已經(jīng)批準上市的 SGLT2 抑制劑,膀胱癌病例,Source: 30MSU Table 26,*該病例進入研究前即發(fā)生血尿.**該病例在93-005 研究中確診，該項研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成,達格列凈病例,對照病例,,,診斷時間,血尿

40、6個月前已出現(xiàn),,所有乳腺癌病例確診都在用藥后一年內(nèi),Source: rgaetmbreastlt235a042.csv,All Phase 2b and 3 Pool, All Cases as of May 2011,Female only,52周,不加速腫瘤生長,達格列凈不刺激人類膀胱癌生長在體外細胞增殖模型以及體內(nèi)異種移植模型中，檢測了多個膀胱移行細胞癌株葡萄糖不刺激人類膀胱癌細胞生長在體外檢測了多個人類膀胱移行細胞癌株

41、葡萄糖濃度在 25–50mM時 (低于患者尿液中觀察到的濃度） 會抑制細胞生長,,確定CV終點,30MU,對照更佳,,,達格列凈更佳,FDA 通過批準的95% CI上限標(biāo)準,Cox 百分比風(fēng)險模型,QC OK - Frank3 Dec 2013,終點組成,2b和3期研究匯總, ST + LT – 30MU,研究分層。納入分析的研究至少有一次可明確判定的心血管事件發(fā)生。,QC OK1 Nov 2013,Source: ADCOM CV

42、22to24.doc,QC OK - Frank3 Dec 2013,Cox 百分比風(fēng)險模型,SGLT2 抑制劑治療: 2型糖尿病患者臨床獲益,1Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89; 2Neumiller JJ. Drugs 2010;70:377-85; 3Lo MC, et al. Am J Ther 2010 [Epub ahead of print].,持久降糖潛在