新藥臨床研究

1、主要內(nèi)容,新藥的概述新藥研究的基本過程新藥臨床研究的具體內(nèi)容,一、新藥的概念及其分類,指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報，但改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品三大類。,二、新藥研究的基本過程,藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究,（一）臨床前研究

2、,目的：確定藥物的安全性和有效性,（二）臨床研究,臨床試驗：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期生物等效性試驗,三、新藥臨床研究的內(nèi)容,臨床試驗：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期生物等效性試驗,（一） 我國新藥臨床試驗分期和要求,Ⅰ期臨床試驗,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。目的：觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物 代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容：藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究試驗對象：健康志愿者（18~45y）

3、 患者－－有顯著潛在毒性的藥物受試?yán)龜?shù)：20～30例（♀♂各半）,Ⅰ. 耐受性試驗,1、試驗分組：試驗人數(shù)：20~30名、每組6~8人 毒性小的藥物組間距可大些（分組少一些） 毒性大的藥物組間距可小些（分組多一些） 一般設(shè)5-8個劑量組為宜各個試驗組劑量由小到大 逐組進行樣本數(shù)：在低劑量時，每組可僅試驗2-4人，接近預(yù)計治療量時，每組6-8人。終止試驗時間：最大劑

4、量或出現(xiàn)不良反應(yīng)不得對同一受試者進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗。,2、初始劑量的確定一般可用同類藥物臨床治療量的1/10開始。新類型新藥可用下列方法：（1）Blach well法： 敏感動物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60（2）改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗 LD50的1/600 及兩種動物長期毒性實驗中出現(xiàn)毒性劑量的 1/60

5、 以四者中最低者為起始劑量（3）Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的 1/50-1/100,例：某一類新藥，其臨床前研究表明，在急性毒性試驗中該藥的小鼠 LD50 3000 mg/kg，大鼠 LD50 960 mg /kg；在長期毒性試驗中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180 mg/kg。按 LD50 的1/600 及長期毒性試驗的1/60計算， 其劑量分別為5mg/kg、1.5 mg/k

6、g及3 mg/kg取其中最低劑量計算，人體耐受性試驗初始劑 量確定為1.5 mg/kg（約100 mg/人）,3、最大試驗劑量的確定預(yù)計最大劑量一般以臨床應(yīng)用同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥）單次最大劑量?；蛴脛游镌陂L期毒性試驗中引起癥狀或臟器可逆性損害的 1/10 。或動物最大耐受量的1/5 - 1/2 。當(dāng)試驗達到最大劑量仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他重度不良反應(yīng)時，雖未達最大劑量，亦應(yīng)終止試驗

7、。,,4. 劑量遞增方法：改良Fibonacci法 n，2n，3.3n，5n，7n，此后依次遞增 前一劑量的1/3。,Ⅱ. 藥動學(xué)試驗 測定人體藥物代謝動力學(xué)參數(shù)： 血藥濃度達峰時間（Tmax），峰濃度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2）， 分布容積（Vd） ，清除速率常數(shù)（Ke）， 清除率（Cl）,血藥濃度時間曲線下面積（AUC）等 .,判斷受試藥在單次應(yīng)用后的吸收狀況、分布范

8、圍、消除速率。,Ⅱ期臨床試驗,對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。目的：在有對照組的條件下詳細考察新藥的療 效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)。也包括為III期臨床試 驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。試驗方法：隨機盲法對照臨床試驗。試驗對象：病人，不少于100例。,對照性臨床試驗的設(shè)計原則（四R）,1. 受試對象的選擇應(yīng)具有代表性（Representativeness）入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及淘汰標(biāo)準(zhǔn)2. 

9、;試驗分組的隨機性（Randomization）具相等機會，不受試驗者或受試者的主觀意愿或客觀因素的影響。3．試驗結(jié)果應(yīng)具有重復(fù)性（Replication）。4．臨床試驗設(shè)計應(yīng)具備合理性（Rationality）專業(yè)技術(shù)的要求和臨床統(tǒng)計學(xué)要求，且要方便易行。,Ⅱ期新藥臨床試驗設(shè)計,1. 對照試驗：一組：試驗新藥另一組：已知有效藥物（或稱標(biāo)準(zhǔn)藥物）—陽性對照 或無藥理效應(yīng)的安慰劑

10、 —陰性對照,16,對照藥的選擇,陽性對照藥國家衛(wèi)生行政部門正式批準(zhǔn)上市的有效藥品或藥典收載的藥品。應(yīng)是本項臨床試驗適應(yīng)癥常規(guī)治療藥物，作用機理、用藥方式方面與受試藥有一定可比性。,3/8/2024,陰性對照藥（安慰劑）不含任何藥理活性成分（如淀粉或乳糖）且色澤、形狀、大小，甚至味道均與受試藥相同的制劑。某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否

11、有肯定治療作用。,18,安慰劑(placebo),安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng)? 劑量效應(yīng)相關(guān)性安慰劑在藥物評價中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化,3/8/2024,19,使用安慰劑對照的注意事項

12、,3/8/2024,,,,,2、常用對照性臨床試驗設(shè)計方法（1）平行對照設(shè)計 同期進行試驗觀察，有利于消除時間和條件等因素造成的誤差。,（2）交叉對照設(shè)計 A組（受試藥 洗脫期 對照藥 ）TOR B組（對照藥 洗脫期 受試藥）ROT 減少抽樣誤差以及順序誤差,隨機對照試驗類型表______________________________________________

13、____________平行對照試驗 交叉對照試驗 ______________________________________________________________ 隨機分組： 隨機分組： 治療組A

14、 治療組I 先A藥，后B藥 對照組B 治療組II 先B藥，后A藥隨機分組： 隨機分組：治療藥物 治療組A 治療組I A→B→C→D 治療組B

15、 治療組II D→A→B→C 治療組C 治療組III C→D→A→B 治療組D 治療組IV B→C→D→A（或安慰劑對照組P）隨機分組： 隨機分組：治療藥物或安慰劑 治療組A

16、 治療組I A→B→A+B→P 治療組B 治療組II P→A→B→A+B 治療組A+B 治療組III A+B→P→A→B 安慰劑對照組P 治療組IV B→A+B→P→A________________

17、____________________________________,3、隨機化設(shè)計目的：使試驗對象被均勻地分配到以上兩組中，不受研究者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。方法： (1)擲幣法與隨機表分配法常用于大樣本臨床試驗流行病學(xué)調(diào)查研究，或臨床單項指標(biāo)大樣本觀察比較，不太適用于小樣本臨床對照試驗。,(2)隨機化區(qū)組方法（小樣本）1)二組例數(shù)相等的隨機區(qū)組設(shè)計：適用于病人條件相似，要求二組病例數(shù)相等時。

18、①利用隨機數(shù)字表中的數(shù)字 ②利用區(qū)組隨機表隨機分配 2)配對隨機區(qū)組設(shè)計：使一項總的隨機對照試驗由若干個隨機區(qū)組組成。使試驗設(shè)計既符合隨機化要求，又在一些主要特點上做到均勻分配。,4、 盲法試驗 不讓醫(yī)生和病人知道每一個具體的受試者接受的是試驗藥還是對照藥。目的：消除試驗者和受試者主觀愿望和判斷對試驗結(jié)果的影響。,單盲法 （simple blind method） 只對受試者實行盲法。消

19、除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用于有明確客觀療效指標(biāo)的適應(yīng)癥。,雙盲法（double blind method） 試驗者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對照藥。避免試驗者與受試者主觀偏因的影響。,雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同,26,雙盲法和雙盲雙模擬

20、法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗藥 1A藥安慰劑,對照藥 2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗藥，A安慰劑 2＋3),3,4,3/8/2024,,,,5、 病例選擇和淘汰標(biāo)準(zhǔn)(1)根據(jù)專業(yè)要求確定選擇標(biāo)準(zhǔn)(2)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求確定選擇標(biāo)準(zhǔn)注意：在試驗過程中不得任意取舍病例,6、 評價標(biāo)準(zhǔn),療效標(biāo)準(zhǔn),,我國的4級評定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈

21、（cure）癥狀、體征、檢查、特異指標(biāo)等4項指標(biāo)恢復(fù)正常；②顯效（markedly improvement）尚有一項未恢復(fù)正常；③進步（improvement）2項未恢復(fù)正常；④無效（failure）治療3天后患者無改善，反而加重。有效（率） = 痊愈+顯效,,,,安全指標(biāo),,不良事件（異常癥狀、體征、檢查或特殊檢查）①是否符合此類藥常見不良反應(yīng)類型；②與用藥發(fā)生的時間關(guān)系；③停藥后是否緩和；④復(fù)用時是否重現(xiàn)；⑤排除其他非藥物因

22、素（原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥…）,不良事件相關(guān)5級標(biāo)準(zhǔn)： ①肯定有關(guān)：合理的時間順序，符合藥物已知反應(yīng)類型，減停反應(yīng)消失，能排除其他因素；②很可能有關(guān)：減停反應(yīng)明顯改善；③可能有關(guān)：減停反應(yīng)有改善，不能排除其他因素；④可能無關(guān)：不太合理的時間順序，不太符合藥物已知反應(yīng)類型，減停后反應(yīng)改善不明顯，非藥物因素可解釋該反應(yīng)；⑤肯定無關(guān)：不符合時間順序，不符合藥物已知反應(yīng)類型，減停后反應(yīng)無改善，非藥物因素去除后反應(yīng)明顯減輕。①-③為不良反應(yīng)。,

23、嚴(yán)重不良反應(yīng)24h內(nèi)上報：監(jiān)察員、組長負(fù)責(zé)人、倫理委員會、藥政部門、衛(wèi)生部門,7. 病人的依從性分析。8. 臨床資料的統(tǒng)計處理。,31,Ⅲ期新藥臨床試驗,擴大的多中心臨床試驗，進一步評價有效性、安全性。目的：進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息。試驗方法：足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。,3/8/2024,32,應(yīng)在II

24、期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗組≥300例。單一適應(yīng)證：隨機對照100對，另200例開放試驗2種以上適應(yīng)證：隨機對照200對，另有100例開放試驗對照試驗的設(shè)計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗。,33,Ⅳ期新藥臨床試驗,新藥上市后監(jiān)測（由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段）。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑

25、量等。試驗方法：開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。,試驗內(nèi)容包括：①對藥物提供更可靠的評價依據(jù)。②以特殊病人為對象的臨床試驗;對特殊對象進行臨床用藥評價。③補充臨床試驗，在試生產(chǎn)期按新藥審批時提出的要求補充某些方面的臨床試驗。④不良反應(yīng)監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)一些發(fā)生

26、率低的不良反應(yīng)。,生物等效性（bioequivalancy, BE）：指一種藥物的不同制劑在相同試驗條件下，以相同劑量用于人體，其吸收程度和速度的差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。通過與參比制劑的吸收程度和吸收速度的比較，來評價受試制劑與參比制劑是否生物等效，是一種評價藥品療效和不良反應(yīng)的間接方法。,（二）新藥的生物等效性試驗與設(shè)計,BE的通常研究方法：用生物利用度（BA）的研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進行的比