wilson病的診斷治療

1、以肝病就診的Wilson病的診斷,,Wilson 病,Wilson?。?WD） ：又名肝豆?fàn)詈俗冃允巧贁?shù)可以治療的遺傳代謝性疾病之一常染色體隱性遺傳，致病基因定位于13q14.3 ,由于ATP7B基因變異致肝細(xì)胞內(nèi)銅沉積，并最終溢出到肝外組織如腦、角膜、腎臟以及皮膚關(guān)節(jié)等部位細(xì)胞水平銅超載,不可逆性損傷細(xì)胞骨架蛋白等致使細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀,Simplified scheme of copper distribution

2、in the body,Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007,2-3mg/d,DMT1,Ctr1,白蛋白,,Model of the proposed pathway and proteinsrelevant to copper metabolism in the human hepatocyte,Annu. Rev. Neurosci. 2007. 30:317–37,血清游離銅增加,,24小時(shí)尿銅增加,,

3、,銅在全身各器官沉積,,,血銅藍(lán)蛋白降低,,各種臨床表現(xiàn),,臨床表現(xiàn)（1）,肝臟損害的癥狀： 食欲低下、腹脹、黃疸、腹水、下肢浮腫、出血、食道靜脈曲張神經(jīng)系統(tǒng)以基底神經(jīng)節(jié)損害體征為主： 舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、小腦性共濟(jì)失調(diào)，面部表情呆滯、瞬目減少、張口流涎、言語(yǔ)吶吃、吞咽困難,臨床表現(xiàn)（2）,精神癥狀：精神分裂癥、記憶力衰退、智力下降、操作認(rèn)知功能障礙；眼：K-F環(huán)，葵花狀白內(nèi)障（少見(jiàn)）；血液系統(tǒng)：血小板減少和白血球減少

4、、自發(fā)性血管內(nèi)溶血（15%）；腎： 蛋白尿、糖尿、低血鉀和腎小管酸中毒，腎功能不全骨骼肌肉：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)軟化，佝僂病、肌肉無(wú)力及萎縮,臨床分期,Ⅰ期（肝銅蓄積期）：出生-5歲，無(wú)癥狀Ⅱ期（肝銅釋放期）：5-10歲Ⅲ 期（急性肝損害期）：肝功異常及癥狀Ⅳ期（腦銅蓄積期）：各種神經(jīng)精神癥狀 （錐體外系為主）Ⅴ期（終末期） 未合理治療或治療無(wú)緩解,

5、肝臟受累首發(fā)常見(jiàn) 50%-80%,上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD就診原因分析,——中華肝臟病雜志，2008,男60例；女37例；年齡：3.2～17.9歲,上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD臨床表現(xiàn)分析,——中華肝臟病雜志，2008,典型WD的診斷,典型三聯(lián)癥：肝病、神經(jīng)系統(tǒng)異常、K-F環(huán)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室檢查：血清銅、銅藍(lán)蛋白、24h尿銅、肝功能異常B超：散布不規(guī)則短棒及條索狀強(qiáng)回聲、脾大神經(jīng)電生理：腦電圖、多種誘

6、發(fā)電位異常骨X線檢查：骨質(zhì)疏松、退行性變、病理性骨折頭顱CT：腦室、腦溝擴(kuò)大，腦實(shí)質(zhì)密度改變頭顱MRI： 灰白質(zhì)損害（T1低信號(hào)，T2高信號(hào)）腦灰質(zhì)、白質(zhì)及局灶性萎縮基因序列檢測(cè),頭顱CT及MRI表現(xiàn),診斷的挑戰(zhàn),無(wú)癥狀或疾病早期患者（無(wú)典型神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、不伴角膜K-F環(huán)）部分血清銅藍(lán)蛋白正常者嬰幼兒急性肝功能衰竭時(shí),以肝病癥狀首發(fā)表現(xiàn)-診斷指標(biāo),銅代謝指標(biāo)血清銅代謝指標(biāo)：銅藍(lán)蛋白、血清銅、血清非結(jié)合銅、同位素銅結(jié)合試驗(yàn)

7、 尿液銅代謝指標(biāo)：24h尿銅定量、青霉胺激發(fā)24h尿銅、晨尿銅鋅比值肝銅檢測(cè)：肝銅定量、病理銅染色基因檢測(cè)：ATP7B基因突變,重要銅代謝指標(biāo)-銅藍(lán)蛋白,主要有肝臟合成的急性相蛋白正常值的年齡區(qū)別6月以內(nèi)的小嬰兒生理量很低＜0.2g/L6月齡之后快速上升2～3歲小孩往往比成人水平高，大約0.3-0.5g/LWD患者一般以<0.2g/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)Cp<0.05g/L是診斷的強(qiáng)陽(yáng)性指標(biāo)Chloe M. Ma

8、k等以其他銅代謝指標(biāo) 結(jié)合基因檢測(cè)，對(duì)比濁法銅藍(lán)蛋白 診斷價(jià)值重新評(píng)估Cp取值0.14作為診斷指標(biāo)更合理,重要銅代謝指標(biāo)-銅藍(lán)蛋白,輕度下降需結(jié)合其他指標(biāo)銅藍(lán)蛋白下降各種原因所致的嚴(yán)重肝病，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，腸道、腎臟蛋白丟失Menkes ?。╔連鎖）3號(hào)染色體異常的銅藍(lán)蛋白缺陷病 Cp正常不排除WD銅藍(lán)蛋白增高急性炎癥相以及高雌激素血癥等,,重要銅代謝指標(biāo)-血清銅,血清中的銅90%存在于銅藍(lán)蛋白中，故

9、一般WD患者的血銅由于循環(huán)中銅藍(lán)蛋白的下降而下降，使Cp下降的因素都可以致血銅下降血銅＜12umol/L有意義血銅間接反應(yīng)Cp，意義與Cp類似，而又受非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅水平的影響，故一般不作為診斷指標(biāo),,,——Hepatology,2007,47:270-276,重要銅代謝指標(biāo)-血清銅,WD患者伴有急性肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞大量壞死?組織中銅釋放?? ?血中非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅水平??同期銅藍(lán)蛋白的合成?血銅水平可以正常甚至高于正常Ja

10、ssica D. Korman等學(xué)者在急性肝衰竭患者中就用血清銅檢測(cè)WD組和其他原因肝衰竭者，發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著性差異(前者?),,——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174,重要銅代謝指標(biāo)-離子銅,非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅（離子銅）水平升高被推薦為診斷指標(biāo)該指標(biāo)尚無(wú)直接測(cè)定方法一般采用血銅-銅藍(lán)蛋白所得值為該值—— 離子銅（ug/dL）=血銅（ug/dL）-3*Cp（mg/dl）正常人該值25u

11、g/dL有意義。離子銅在急性肝功能衰竭和慢性膽汁淤積以及銅攝入過(guò)多者中上升離子銅水平在調(diào)整藥物劑量中的價(jià)值優(yōu)于診斷治療后<25ug/dL預(yù)示控制理想<5ug/dL是長(zhǎng)期治療后銅耗竭的指標(biāo),,——Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111,重要銅代謝指標(biāo)-24h尿銅定量,24小時(shí)尿銅分泌反映的是血清離子銅水平收集標(biāo)本過(guò)程中無(wú)銅污染、尿液收集完整?提供有用的診斷信息正常人24h尿銅定量100ug

12、有診斷意義WD雜合子往往在正常和100ug尿銅與食物等因素相關(guān)，以100ug為標(biāo)準(zhǔn):有16-23% WD患者（兒童＞50%）陰性英國(guó)學(xué)者以<1.1umol=70ug為24小時(shí)尿銅的取值標(biāo)準(zhǔn)，則他的研究中24小時(shí)尿銅陽(yáng)性率為94.6%，但他的對(duì)照組的假陽(yáng)性率為30%,重要銅代謝指標(biāo)-青霉胺激發(fā),青霉胺500mg q12h x2 p.o ，同時(shí)收集24h尿液測(cè)尿銅激發(fā)后24小時(shí)尿銅>25umol即1600ug為陽(yáng)性

13、英國(guó)學(xué)者31例WD激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性29例（93.5%），且24小時(shí)尿銅陰性者激發(fā)后都陽(yáng)性；而對(duì)照組60例陽(yáng)性4例，假陽(yáng)性率僅6.7%青霉胺激發(fā)試驗(yàn)可以提高尿銅的陽(yáng)性率，值得推廣,—— Hepatology,1992,15:609- 615,,,,重要銅代謝指標(biāo)-晨尿Cu/Zn比值,在24h尿銅定量基礎(chǔ)上的較為簡(jiǎn)便的標(biāo)本留取方法銅鋅兩者的比值可以修正尿液因稀釋和濃縮所帶來(lái)的尿銅檢測(cè)值的波動(dòng)鋅在尿液中的排泄不受肝病種類的影響晨尿Cu/Z

14、n比值與24h尿銅兩者有良好的相關(guān)性,晨尿Cu/Zn比值與24h尿銅的相關(guān)性比較 （r=0.758,P<0.001）,,WD組和非WD組的各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比,重要銅代謝指標(biāo)-晨尿Cu/Zn比值,重要銅代謝指標(biāo)-肝銅,正常人每克烘干肝細(xì)胞含銅量不超過(guò)50ugWD患者>250ug，雜合子50-250ug，長(zhǎng)期膽汁瘀積，銅中毒者中銅干重可升高肝實(shí)質(zhì)銅量測(cè)定不僅是一個(gè)損傷性操作，費(fèi)用高；而且需要標(biāo)本量高至少0.2-0.3克肝穿標(biāo)本，即

15、1cm以上標(biāo)本提供相關(guān)分析銅在肝內(nèi)的分布不均勻，波動(dòng)范圍很大。結(jié)節(jié)性硬化患者中，結(jié)節(jié)內(nèi)銅缺失，而結(jié)節(jié)邊緣富含銅，所以采樣誤差大，使得結(jié)果不可信早期肝穿病理缺乏特異性改變，銅特異染色只有在大量堆積時(shí)才陽(yáng)性，而且很容易出現(xiàn)假陽(yáng)性,,,,10X20,光鏡，紅氨酸染色,幾個(gè)重要的銅代謝指標(biāo)-,,10X40,光鏡，紅氨酸染色,基因診斷,WD基因診斷的陽(yáng)性率70%-80%常基因隱性遺傳，ATP7B基因突變中國(guó)人ATP7B基因位點(diǎn)的突變8、1

16、3、12號(hào)外顯子ATP7B基因突變位點(diǎn)篩查,急性肝功能衰竭時(shí)WD的診斷指標(biāo),——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174,急性肝功能衰竭時(shí)WD的診斷,銅藍(lán)蛋白不能作為WD的診斷指標(biāo)有用的診斷指標(biāo)堿性磷酸酶和總膽紅素比值＜4AST/ALT>2.2有一定鑒別診斷意義 血紅蛋白值血清銅 兩組有顯著性差異（P<0.001）,——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1

17、167-1174,WD診斷評(píng)分表,——Liver International,2003,23:139-142,,,,注意與其他肝病的鑒別,自身免疫性肝炎非酒精性脂肪肝藥物性肝病原發(fā)性膽汁性肝硬化,治療,低銅飲食：蕈類、堅(jiān)果類、巧克力、蝦、貝類等海產(chǎn)品，含鐵量高的蔬菜如菠菜銅螯合劑：曲恩?。ㄊ走x2007）、青霉胺、二巰基丙醇促代謝：鋅、四硫鉬酸胺（N）對(duì)癥支持治療肝移植：Wilson病合并暴發(fā)性肝衰（絕對(duì)適應(yīng)癥），慢性肝病終