遺傳病的診斷治療預(yù)防

1、遺傳病的診斷,,,,,3,4,1,病史、癥狀和體征,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,系譜分析,,生物化學(xué)檢查,,2,Chapter 01 遺傳病的常規(guī)診斷,1.病史采集,遺傳病的個人病史和家族史的采集與常規(guī)疾病相似，但需問清一些重要的細(xì)節(jié)：,助孕情況(接受供卵或供精)，流產(chǎn)史，死胎，終止妊娠，兒童的收養(yǎng)或過繼，近親婚配和非婚生情況；,對于先天畸形，還需采集懷孕時父母身體健康情況和年齡、妊娠早期歷史、暴露致畸物的情況、胎兒生長和活動情況、詳細(xì)的

2、出生記錄，家庭其他成員的異常、發(fā)病年齡、病程特點(diǎn)，未受累者現(xiàn)在的年齡、種族等有關(guān)資料。,2.癥狀和體征,因為遺傳病的患者及其家屬常常具有較大的心理壓力，所以檢查病人的時間要充裕，環(huán)境要安靜。遺傳性疾病可能影響許多器官、系統(tǒng)，因此體格檢查必須全面，既要注意明顯的體征、也要注意細(xì)微的異常跡象。,智力低下黃疸白內(nèi)障肝脾腫大,智力發(fā)育不全毛發(fā)黃腐臭味,,苯丙酮尿征 ？,,半乳糖血癥 ？,,面似滿月生長緩慢哭聲象貓叫,,貓叫綜合

3、征 ？,副性征發(fā)育不良繼發(fā)/原發(fā)性閉經(jīng)身體矮小肘外翻,,45，XO ?,,,,,,3,4,病史、癥狀和體征,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,系譜分析,,生物化學(xué)檢查,,2,遺傳病的常規(guī)診斷,2,1,系譜分析的原則,系統(tǒng)全面祥盡去偽存真注意新的基因突變注意臨床假象,1.孟德爾遺傳病,（1）常染色體顯性遺傳病(AD),（2）常染色體隱性遺傳病(AR),（3）X連鎖隱性遺傳病(XR),（4）X連鎖顯性遺傳病(XD),（5）Y連鎖遺傳病,2

4、. 非孟德爾遺傳病,（1）線粒體遺傳病,,(2) 多基因病,母系遺傳，女性患者的子女都可能發(fā)病。晚發(fā)，進(jìn)行性。,2.1 線粒體遺傳病,2.2 多基因病,許多出生缺陷和慢性晚發(fā)型疾病，家族性聚集性類似于孟德爾遺傳，但不嚴(yán)格遵循孟德爾分離率。,,,,,4,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,系譜分析,,生物化學(xué)檢查,,2,遺傳病的常規(guī)診斷,3,1,病史、癥狀和體征,1.核型分析,骨髓,胸腹水,活檢組織(如絨毛膜,手術(shù)取材的腫瘤組織等),組織培養(yǎng)物(如原代培

5、養(yǎng)的細(xì)胞)羊水等都可以作為檢查材料.,,人外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng),PHA,淋巴母細(xì)胞,,秋水仙素,分裂中期的細(xì)胞,染色體檢查的指征,1.明顯的生長發(fā)育異常,多發(fā)畸形,智力低下者;2.多發(fā)性流產(chǎn)和不育的夫婦;3.性腺以及外生殖器發(fā)育異常者;4.原發(fā)性閉經(jīng);5.35歲以上的高齡孕婦;6.已經(jīng)生有染色體異?；純旱姆驄D;7.身材高大,性情粗暴的男性;8.惡性血液病患者9.長期接受X線,電離輻射的人員.,2.性染色質(zhì)檢查,Y染色質(zhì)檢查

6、 X染色質(zhì)檢查,3.熒光原位雜交技術(shù)檢查,,,,,3,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,系譜分析,,生物化學(xué)檢查,,2,Chapter 01 遺傳病的常規(guī)診斷,4,1,病史、癥狀和體征,生化檢查,主要是對蛋白質(zhì)和酶結(jié)構(gòu)或功能的檢測;特別適用于分子病,先天性代謝病,免疫缺陷等遺傳病的檢查；材料主要有血液/活檢組織/糞便/脫落細(xì)胞/尿/陰道分泌物等。,上海：1981～1987年對284,396名新生兒進(jìn)行PK

7、U篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。,苯丙酮尿癥的生化檢查,(一)概念    基因診斷是指利用DNA重組技術(shù)在分子水平上對人類遺傳病的基因缺陷進(jìn)行檢測以診斷遺傳病的一種方法，又稱DNA分析法。（二）特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)     1.以探測基因為目標(biāo)，屬于“病因診斷”，針對性強(qiáng)。 2.基因診斷取材來源廣泛?？梢允菣C(jī)體各種組織的有核細(xì)胞

8、，因此基因診斷不受取材細(xì)胞類型和個體發(fā)育階段的限制，可以做出現(xiàn)癥病人的診斷及產(chǎn)前、發(fā)病前的早期診斷。     3.利用基因探針進(jìn)行檢測，靈敏度高、特異性強(qiáng)。,五.基因診斷,（三）原理    用已知的核苷酸序列測定未知的核苷酸序列。 （四）方法    主要包括分子雜交、DNA體外擴(kuò)增（PCR）、DNA單鏈構(gòu)

9、象多態(tài)分析法等，其中最基本的技術(shù)是核酸分子雜交技術(shù)。    1.核酸分子雜交概念及過程示意圖   2.核酸分子雜交的應(yīng)用 （五）應(yīng)用     1978年簡悅威（YW Kan）首次用DNA重組技術(shù)進(jìn)行鐮刀型貧血病的產(chǎn)前診斷，到1982年普遍開始試用基因診斷技術(shù)。迄今已對數(shù)百種遺傳性疾病進(jìn)行基因診斷和產(chǎn)前基因診斷。隨

10、著檢測人類基因探針的分離和克隆化，以及基因DNA序列的闡明，將有更多的單基因遺傳病能進(jìn)行基因診斷。,分子雜交：不同來源的核酸經(jīng)變性和復(fù)性的過程，其中一些不同的核苷酸單鏈由于存在局部堿基互補(bǔ)片段，而在復(fù)性時形成雜化雙鏈，此過程稱分子雜交。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加熱,退火,分子探針:帶有某種標(biāo)記物的分子，如核苷酸鏈片段； 分子雜交和探針技術(shù)是許多分子生物學(xué)技術(shù)的基礎(chǔ)，有廣泛的應(yīng)用價值。,,,,,,,,,?,?,?

11、,?,?,?,?,?,?,?,,?,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,加熱,,退火,鐮形紅細(xì)胞貧血癥的分子診斷,,,,1.35Kb,1.15Kb,,,凝 膠 電 泳 圖,HbAHbA,HbAHbS,HbSHbS,1989年，Orita等建立的PCR產(chǎn)物單鏈DNA凝膠電泳技術(shù)。,1：正常人 2,4,5：純合體患者 3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a 正常人；b 純合體患者,B.PCR-RF

12、LP,應(yīng)用PCR-RFLP法檢測軟骨發(fā)育不全,,1，6，11：待診胎兒外祖父；2，7，12：孕婦；3，8，13：待診胎兒4，9，14：待診胎兒外祖母；5，10，15：先證者（待診胎兒舅舅）,家系A(chǔ)產(chǎn)前診斷電泳分析圖譜,六、皮紋分析     （一）皮膚紋理 (簡稱皮紋)     1.皮膚紋理 (簡稱皮紋)概念   &#

13、160; 每個人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎(chǔ)。   2.皮紋類型及其特點(diǎn)     皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。,（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。     ① 指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類型。,,②嵴紋計數(shù)的基本方法：從箕形紋或斗形

14、紋的中心點(diǎn)至三叉點(diǎn)畫一直線，統(tǒng)計跨過這根直線的紋線數(shù)。弓形紋無中心和三叉點(diǎn)，故計數(shù)為0。斗形紋有兩個三叉點(diǎn)，計數(shù)時以較大的數(shù)為準(zhǔn)。而將雙手10指的嵴紋數(shù)目相加即得到總嵴紋數(shù)(TFRC)。染色體病患者的指紋TFRC與正常人的相比有明顯的差異。對于性染色體數(shù)目異常的患者而言，有隨X染色體數(shù)目的增多而TFRC降低的趨勢。例如，據(jù)統(tǒng)計XY個體TFRC為145，XX個體的為127；XXX個體的為109，XXXXY個體的為49.4等，故統(tǒng)計TF

15、RC可以作為診斷某些染色體異常疾病的輔助指標(biāo)。,（2）掌紋：是手掌中的皮紋。掌紋觀察分析時一般應(yīng)包括5個方面。    ①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。  ②小魚際區(qū)，位于小指的下方。     ③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。     ④指基三叉點(diǎn)（a、b、

16、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點(diǎn)向手心端引出的線。,⑤軸三叉點(diǎn)（t）：在大小魚際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大約在無名指直下。對于成年人而言，t三叉點(diǎn)距離腕線約1.4cm處。    atd角，指基三叉點(diǎn)a、d與t三叉點(diǎn)連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。     三叉

17、點(diǎn)t的位置對某些染色體病的診斷有重要意義。atd角的大小也可以反映t三叉點(diǎn)的位置，atd角越大，則軸三叉點(diǎn)位置越高、越遠(yuǎn)離腕線，向掌心方向移動。若atd角小于45°，軸三叉點(diǎn)以t表示；atd角在45°～56°之間，軸三叉點(diǎn)以t′表示，多見于先天愚型患者；若atd角大于56°，軸三叉點(diǎn)以t" 表示，多見于13三體綜合征患者。,（3）褶紋：是手指和手掌的關(guān)節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋

18、：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠(yuǎn)端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠(yuǎn)端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見右圖),掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）,（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側(cè)、腓側(cè)、近遠(yuǎn)側(cè)的走向分為七個類型，其

19、中脛弓型多見于先天愚型患者中。,（二）皮膚紋理分析      從目前對皮紋與染色體病的關(guān)聯(lián)的研究資料中可以發(fā)現(xiàn)，染色體病病人的皮膚紋理具有值得注意的特征性變化，在遺傳病診斷中具有一定的診斷價值，皮紋分析時要注意取樣的方法，以獲得準(zhǔn)確、清晰的資料。另外，正常人也可出現(xiàn)“異?！逼ぜy，故皮紋分析僅可作為某些遺傳病診斷的初篩手段。,常見染色體病患者的皮紋特征,,七、產(chǎn)前診斷  &

20、#160;   （一）產(chǎn)前診斷概念 產(chǎn)前診斷又稱為宮內(nèi)診斷，是利用直接或間接方法對胎兒進(jìn)行疾病診斷的過程，從而有效地預(yù)防具有嚴(yán)重遺傳病、智力障礙及先天畸形的患兒出生。 （二）目前能進(jìn)行產(chǎn)前診斷的遺傳病 ①染色體??； ②一些特定的酶缺陷所致的先天性代謝??； ③可利用基因診斷方法診斷的遺傳??； ④多基因遺傳的神經(jīng)管缺陷； ⑤有明顯形態(tài)改變的先

21、天畸形。     產(chǎn)前診斷可以有效地預(yù)防遺傳病患兒的出生，降低遺傳病的發(fā)病率，因為產(chǎn)前診斷結(jié)果出來后，醫(yī)生可據(jù)此建議孕婦繼續(xù)妊娠或進(jìn)行選擇性流產(chǎn)。,（三）產(chǎn)前診斷的指征 ①夫婦一方有染色體異?；蛏^染色體異?；純旱脑袐D； ②夫婦一方為單基因病患者或生育過單基因病患兒的孕婦； ③35歲以上的高齡孕婦； ④有不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)史或新生兒死亡史的孕婦

22、；     ⑤夫婦一方為染色體平衡易位攜帶者； ⑥有脆性X綜合征家系的夫婦或同胞中有嚴(yán)重X連鎖隱性遺傳病的孕婦； ⑦夫婦一方有神經(jīng)管畸形者或生育過先天性神經(jīng)管畸形的孕婦； ⑧羊水過多的孕婦；   ⑨夫婦一方有明顯致畸因素接觸史；     ⑩具有遺傳病家族史或近親婚配的孕婦。,（四）產(chǎn)前診斷的取材技術(shù)

23、  ①絨毛吸取術(shù)：早期妊娠（5～11周）時進(jìn)行；     ②羊膜穿刺術(shù) ：最常用，中期妊娠（16～20周）時進(jìn)行；     ③臍帶穿刺術(shù)：中期至晚期妊娠（17～32周）時進(jìn)行；    ④母血分離胎兒細(xì)胞：母血中含有少量胎兒的滋養(yǎng)葉細(xì)胞、有核紅細(xì)胞、和淋巴細(xì)胞。,遺傳病診斷的三個層次,現(xiàn)癥病人診斷癥狀前診斷