曲霉菌病的流行病學(xué)及診治五院講課

1、肺曲霉菌病診療現(xiàn)狀,河北省呼吸疾病研究所河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科 閻錫新,酵母Yeasts,霉菌Moulds,,,念珠,隱球,曲菌,接合菌,臨床常見(jiàn)致病真菌及形態(tài),曲菌分類,超過(guò)185種 約有20種可導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染A. fumigatus煙曲霉（70%）A. flavus黃曲霉（20%）A. niger黑曲霉（低于10%）A. clavatus棒曲霉 A. glaucus灰綠曲霉 A. nidulans構(gòu)巢曲霉

2、A. oryzae米曲霉 A. terreus土曲霉A. ustus焦曲霉A. versicolor花斑曲霉,煙曲霉,黃曲霉,黑曲霉,三種最常見(jiàn)人類致病性曲霉菌菌落形態(tài),1、煙曲霉菌,在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，棉花樣，開(kāi)始為白色，2 ～ 3天后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色,2、黃曲霉菌,在SD

3、A培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，黃色，表面粉末狀。分生孢子頭頂囊球形或近球形，小梗雙層，第一層長(zhǎng)，布滿頂囊表面，呈放射狀排列，黃色，頂端有鏈形孢子,3、土曲霉菌,在SDA培養(yǎng)基上菌落生長(zhǎng)快，小，圓形，淡褐色或褐色。分生孢子頭的頂囊半球形，小梗雙層，第一層短，第二層長(zhǎng)，呈放射狀排列，分布頂囊表面2/3，頂端有鏈形孢子,肺部曲菌病臨床分類,腐生曲菌病(曲菌球)過(guò)敏性支氣管肺曲菌病慢性壞死性曲菌病 (半侵襲性曲菌病)肺侵襲性曲菌病(IPA) (a

4、cute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis)血管侵襲性曲菌病,侵襲性肺部曲菌感染的困惑,肺曲霉菌感染的定位不同地區(qū)、不同醫(yī)療環(huán)境發(fā)病率沒(méi)有病理證據(jù)下的確診非腫瘤患者肺曲菌感染臨床特點(diǎn)抗曲菌經(jīng)驗(yàn)治療（升階梯還是降階梯？）非腫瘤患者肺曲菌感染療程,侵襲性肺真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn),確

5、診：病人有感染的危險(xiǎn)因素；有臨床癥狀；微生物培養(yǎng)陽(yáng)性；組織檢測(cè)陽(yáng)性；臨床診斷：病人有感染的危險(xiǎn)因素高分辨CT出現(xiàn)陽(yáng)性的影像特征1-3-β-D葡聚糖試驗(yàn)(G試驗(yàn))陽(yáng)性.并且比值上升廣譜抗生素應(yīng)用無(wú)效疑似：病人有感染的危險(xiǎn)因素；有臨床癥狀或微生物檢測(cè)呈陽(yáng)性結(jié)果,北京某大醫(yī)院1953-1993年尸檢深部真菌感染情況,類酵母菌(包括念珠菌、隱球菌等) 占15% (13/85) , 霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/

6、85)肺部真菌感染占70% (60/85),85/3447=2.47%深部真菌感染,杜斌,張海濤,陳德昌,等.中華醫(yī)學(xué)雜志. 1996; 76(5):352-354,感染率%,1989年與1994年日本嚴(yán)重真菌感染病因比較,Yamazaki T, et al. Journal Of Clinical Microbiology, 1999, 37:1732–1738,日本1989年后引入氟康唑,美國(guó)1980–1997年間侵襲性真菌感染

7、死亡率趨勢(shì),McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641,,,,,,,,,1981,1986,1991,1996,率/10萬(wàn)人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,河北省306例非腫瘤患者侵襲性肺部真菌感染病原分布—閻錫新、齊天杰整理,21.1%,43.2%,,念珠菌/曲霉混合感染,8％,11％,12％,尸檢檢出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,C

8、hamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,混合型真菌感染的發(fā)病率也逐年上升,肺曲霉菌感染影像學(xué)特點(diǎn),,河北省306例侵襲性肺部真菌影像學(xué)特點(diǎn),所入選各病例多有以下改變的2-3種，甚至達(dá)5種之多,其中50例為曲霉菌感染,曲霉菌形成空洞性病變70.4%，但只有4例患者形成了典型的“暈輪征” 或“空氣半月征” ；念珠菌有14.4%伴空洞，未見(jiàn)“暈輪征”。,Angioinvasive aspe

9、rgillosis,halo of ground-glass attenuation 暈輪征,,Saprophytic aspergillosis (aspergilloma) 腐生性曲菌病(曲霉腫),腐生性曲菌病(曲霉腫),air crescent sign空氣新月征,,肺曲菌病病灶演變,Halo,Atypical,Air crescent,Allergic bronchopulmonary aspergillosis,Semi-

10、invasive (ChronicNecrotizing) Aspergillosis,Necrotizing bronchial aspergillosis,Airway-invasive Aspergillosis,Obstructing bronchopulmonary aspergillosis,69-year-old man with chronic bronchitis for 30 years and recurren

11、t episodes of asthma,肺部隱球菌肺炎,李鐵一 等主編胸部影像學(xué),AIDS合并肺孢子菌肺炎,趙患，男54，主因咳嗽、咳痰1個(gè)月，加重伴發(fā)熱、憋氣1周于2007-4-30入院。患者于1月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同時(shí)伴發(fā)熱，體溫最高38℃，憋氣，活動(dòng)受限，并逐漸加重。血沉114mm/h，4月24日胸片示兩側(cè)肺紋理增多紊亂，以雙上肺為著，4月27日CT考慮1.雙上肺炎性病變；2. 縱隔淋巴結(jié)腫大。給予抗感

12、染治療效果不佳，故轉(zhuǎn)本院。有糖尿病史10年。,曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者曲霉病類型,Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1824–33,侵襲性曲霉菌感染相對(duì)容易培養(yǎng)陽(yáng)性,肺疾病與過(guò)敏性支氣管肺曲菌病(ABPA),7-14%激素依賴型哮喘為ABPA 6%囊性纖維化伴有ABPA,Basich JE, Graves TS, Baz MN, et al. Allergic

13、bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1981;68:98-102.Schwartz HJ, Greenberger PA. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma

14、, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med 1991;117:138-42.Mroueh S, Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;105:32-6.,曲霉菌

15、感染易感因素,易感宿主增加診斷真菌感染的水平提高移植技術(shù)的進(jìn)步免疫抑制劑應(yīng)用增多抗生素預(yù)防性治療增加，如氟康唑預(yù)防性抗真菌治療,Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1692–6,長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素(LTGCT: 強(qiáng)的松>30 mg/d for 30 days)與肺侵潤(rùn)性病灶前瞻性研究,LTGCT最易并發(fā)曲霉菌(33%)和金葡菌感染 (36%)LTGCT并發(fā)肺炎死亡

16、率高(50%)，尤其是接受機(jī)械通氣治療延誤診斷(>9天)預(yù)示預(yù)后不良,Agusti C, et al. Chest, 2003; 123:488–498,美國(guó)24所醫(yī)學(xué)中心曲菌培養(yǎng)陽(yáng)性調(diào)查1,1995.1.1 to 1995.12.31.,*ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases

17、 2001; 33:1824–33,制霉菌素,兩性霉素B (1958),灰黃霉素,5-FC,咪康唑,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,L-AmB ABCD ABLC,特比萘芬,糞殼菌素,藥物數(shù)量,肺曲霉菌感染治療----抗真菌藥物與治療指南,抗侵襲性真菌藥物分類,多烯類兩性霉素B的各種劑型擬核苷類氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬凈Micafungin米卡芬凈Anidulafung

18、in阿尼芬凈,吡咯類Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑 Posaconazole泊沙康唑 Ravuconazole雷夫康唑,抗真菌藥物治療靶位,侵襲性(尤其是肺)曲霉菌病的治療療程(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000),尚無(wú)理想的治療療程，主要取決

19、于臨床治療反應(yīng)而非任何人為擬定的總劑量恰當(dāng)?shù)丿煶虘?yīng)包括清除微小病灶臨床和放射學(xué)檢查證實(shí)病灶吸收培養(yǎng)陰性基礎(chǔ)狀況改善,Stevens AD, et al. Clinical Infectious Diseases 2000;30:696–709,Consecutive patients (n=103) with proven or probable IA (per EORTC/MSG criteria) were identif

20、ied from 11 countries.85 patients received caspofungin monotherapy; 18 patients did combination thearapy （85單藥，18聯(lián)合治療）Favorable response: monotherapy 56.5%; combination therapy 56.3%有效率（單藥/聯(lián)合）,Patient demographics and

21、 baseline characteristics,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,,Favorable response (complete plus partial) by patient subgroup (N=101),Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,A retrospective observat

22、ional study as salvage therapy 55 patients with proven or probable IA ( EORTC criteria) were identified from 11 countries.Most patients had haematological disease (76.4%).Favorable response were observed in 45.5% o

23、f the patients.,Mycoses, Feb 2010,挽救治療實(shí)驗(yàn),Patient demographics and baseline characteristics,,Mycoses, Feb 2010,,Caspofungin for 1st-line therapy of IAI,Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 47–57,a: Caspo combined with AmB or Azol

24、es; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b&c: Caspo alone. J Infect. 2005 Apr;50(3):196-205. Mycoses. 2007;50 Suppl 1:24-37.,Caspofungin for salvage therapy of IAI,,,Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 47–57,2010年

25、全球SENTRY抗菌藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目發(fā)布了最新的抗真菌藥物體外敏感性結(jié)果，上市10年的卡泊芬凈對(duì)全球采集到的念珠菌和煙曲霉菌仍保持非常高的敏感性，沒(méi)有耐藥菌的產(chǎn)生。,,2011年一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，在進(jìn)行過(guò)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療大型臨床試驗(yàn)的所有藥物中（包括卡泊芬凈、兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑以及伏立康唑），只有卡泊芬凈的治療生存率顯著高于對(duì)照的兩性霉素B；與其他兩性霉素B脂質(zhì)體制劑（L-AmB、ABLC）和伏立康唑相比，卡泊芬凈在治療生存率方面

26、也具有明顯優(yōu)勢(shì)。,米卡芬凈對(duì)念珠菌、曲霉菌抗菌活性高,研究共檢測(cè)了各抗真菌藥物對(duì)全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的體外抗菌活性[MIC90值 (μg/ml) ],Rev Iberoam Micol. 2003;20(4):121-36. 《中國(guó)真菌學(xué)雜志》2009;2:78-81.,棘白菌素對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌體外藥物敏感性的研究結(jié)果顯示：米卡芬凈對(duì)59株耐藥白念珠菌的MIC均值為0.06μg/mL對(duì)8株耐藥光滑念珠菌

27、的MIC均值為0.063μg/mL,下列真菌可能天然耐藥,,重癥患者，存在IFI高危因素，臨床擬診， 氟康唑的使用： 不能降低IFI發(fā)生率（是預(yù)防還是安慰？） 非白念感染比例增加（是搶先還是誘導(dǎo)？） 藥物毒副作用,我們的困惑？,氟康唑與安慰劑的區(qū)別？,26個(gè)醫(yī)學(xué)中心參加的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)270例持續(xù)發(fā)熱（>38.3℃），廣譜抗生素治療4天仍無(wú)效的成年患者重癥患者治療組：氟康唑

28、800 mg/天(iv)，n=133；對(duì)照組：安慰劑，n=137；平均治療12天,Ann Intern Med. 2008;149:83-90.,,P=0.78,治療成功率（體溫下降）,美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)（IDSA）在其最新的念珠菌病治療指南（2009版）和曲霉病治療指南（2008版）中都把卡泊芬凈作為一線推薦用于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。其中對(duì)懷疑發(fā)生侵襲性念珠菌感染的粒細(xì)胞缺乏患者，卡泊芬凈作為A-I級(jí)推薦。指南還特別強(qiáng)調(diào)卡泊芬凈更需要治

29、療有過(guò)唑類治療史患者、病情危重患者或可能由光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的深部感染。,Clinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasis:----2009 Update by the IDSA,非危重患者和近期無(wú)唑類用藥史患者推薦使用氟康唑（A-Ⅲ） 中--重度危重患者和近期有三唑類用藥史患者選擇棘白菌素棘白菌素可作為念珠菌血癥初始治療、念珠菌病確診治療、經(jīng)驗(yàn)性治