雅施達(dá)清晨高血壓林

1、掌控清晨，點(diǎn)亮生活每一天——從清晨到24小時(shí)降壓達(dá)標(biāo)策略探討,福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院林金秀,,,目錄,血壓控制：一日之計(jì)在于晨、一日之“難”在于晨長(zhǎng)效+足劑量：雙管齊下掌控清晨高血壓雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控“早高峰”,有多少鮮活的面容，在晨光中永遠(yuǎn)沉睡,高秀敏猝于2005年8月18日凌晨,王小波猝于1997年4月11日凌晨,馬季猝于2006年12月20日清晨,白一冰*猝于2014年11月22日清晨,*解放軍

2、第309醫(yī)院微創(chuàng)骨科主任，我國(guó)著名微創(chuàng)脊柱內(nèi)鏡專家,未控制的清晨高血壓：心血管事件“早高峰”幕后推手,,,,,血管損傷,靶器官損傷,事件,晨峰血壓,,,內(nèi)皮功能障礙,左室肥厚、蛋白尿頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,心肌梗死、卒中、死亡,“晨峰血壓事件鏈”,Lehmann MV, et al. Int J Cardiol. 2013;168(3):2255-63. Redón J, et al. Blood Pressure

3、Monitoring 2002, 7:111-116,清晨急性心梗和卒中事件分別占全天的76%1和37%2,清晨血壓未達(dá)標(biāo)患者心血管/死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,縱斷面隨訪研究，入選400例2型糖尿病患者，基線時(shí)應(yīng)用家庭血壓標(biāo)準(zhǔn)將患者分為清晨血壓達(dá)標(biāo)和非達(dá)標(biāo)兩組；觀察隨訪>6年后，評(píng)價(jià)達(dá)標(biāo)與不達(dá)標(biāo)兩組主要終點(diǎn)事件（死亡）和次要終點(diǎn)事件（新發(fā)或惡化的大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥）的差異Clin Exp Hypertens. 2010

4、 May;32(3):184-92.,3.87 倍,全因死亡,2.85倍,CHD/CVD新發(fā)或惡化,1.06倍,腎病/視網(wǎng)膜病變,清晨血壓未達(dá)標(biāo) vs. 達(dá)標(biāo) 患者,p=0.02,p=0.01,p=0.01,清晨血壓降低一小步，預(yù)后改善一大步清晨（1:00am-6:00am）血壓是心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,1. ASCOT ABPM亞研究，納入1905例ACSOT研究中接受過(guò)多次動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量的患者，隨訪5.5年，

5、比較氨氯地平±培哚普利和阿替洛爾±芐氟噻嗪兩組治療前后9:00AM~21:00PM及1:00AM~6:00AM平均血壓降幅差異。2. ASCOT-BPLA研究，納入19257例高血壓患者，隨機(jī)予氨氯地平±培哚普利或阿替洛爾±芐氟噻嗪治療，隨訪5.5年后評(píng)價(jià)兩種降壓策略的心血管保護(hù)療效。,ASCOT Investigators. Journal of Hypertension 2009, 27:8

6、76–885. Björn Dahlöf, et al. Lancet. 2005; 366: 895–906.,氨氯地平±雅施達(dá) vs. 阿替洛爾±芐氟噻嗪,清晨血壓：提升血壓管理質(zhì)量的突破口,清晨是24h中血壓最高的時(shí)段,清晨是24h中心腦血管事件最高發(fā)的時(shí)段,清晨血壓最容易被忽視,,清晨血壓的重要性（四最）,此時(shí)由睡眠轉(zhuǎn)為覺醒，血壓迅速升高,缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)是其他時(shí)段的4倍，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

7、比其他時(shí)段增加70%,患者就診測(cè)量血壓時(shí)，通常已錯(cuò)過(guò)了清晨時(shí)段,中華心血管病雜志.2014;42(9),,控制好清晨血壓即表明24h血壓有效控制 （最能代表）,,,,,,一日之計(jì)在于晨,清晨血壓：24h血壓達(dá)標(biāo)管理的突破口,中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.,血壓控制：一日之“難”在于晨,共納入早晨7：00～10：00之間于心內(nèi)科門診就診的高血壓患者2187例，測(cè)量血壓并記錄使用的降壓藥物情

8、況,中華心血管病雜志.2013;41:587-589,CCB單藥治療清晨血壓達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀,*,*包括未治療,58.4%,我國(guó)高血壓患者總體清晨血壓達(dá)標(biāo)現(xiàn)狀,54.6%,45.4%,41.6%,即使診室血壓達(dá)標(biāo)的患者，清晨血壓達(dá)標(biāo)率也不足40%,西班牙多中心開放性前瞻觀察研究，納入290例原發(fā)性高血壓患者，接受相同降壓治療至少2個(gè)月，在清晨服藥前測(cè)量診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),Blood Pressure Monitoring 2002,

9、7:111-116.,診室血壓達(dá)標(biāo)的患者中，醒后2h動(dòng)態(tài)血壓達(dá)標(biāo)（<135/85）比例,清晨高血壓發(fā)生率,未治療高血壓 已治療未控制高血壓 MHT［例（%）］ 65／66（98.5%） 61／64（95.3%）★診室持續(xù)高血壓： 96.9% （126／130）有MHT★正在接受治療的高血壓病人，MHT= 182／306（58.5%）,未發(fā)表,,SURGE研究：Home blood press

10、ure control is low during thecritical morning hours in patients with hypertension,Family Practice 2012; 29:421–426,我國(guó)有3/4的高血壓患者不能度過(guò)一個(gè)安全的清晨,張維忠.《血壓變異和晨峰的概念及其臨床意義》,,清晨血壓升高是促發(fā)心腦血管事件的重要因素，因此有效控制清晨血壓具有重要的臨床意義清晨血壓是血壓管理從關(guān)注降壓的

11、量，轉(zhuǎn)變?yōu)榻祲旱馁|(zhì)，是進(jìn)入血壓管理時(shí)代的標(biāo)志之一提高對(duì)清晨血壓的認(rèn)識(shí)...可降低各種心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率，減緩并逆轉(zhuǎn)中國(guó)心腦血管事件持續(xù)高發(fā)趨勢(shì),《清晨血壓管理的中國(guó)專家指導(dǎo)建議》2014公布——有效控制清晨血壓具有重要的臨床意義,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)高血壓學(xué)組. 中華心血管病雜志.2014;42:721-725.,牛鼻子,提高血壓管理的杠桿點(diǎn)清晨血壓=牛鼻子,牛鼻子,目錄,24h血壓達(dá)標(biāo)管理的突破口：清晨血壓長(zhǎng)效+足劑量：

12、雙管齊下掌控清晨高血壓雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控“早高峰”,清晨血壓控制受臨床降壓方案影響,中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.,,,,,,,,,,,,1.,2.,《清晨血壓臨床管理的中國(guó)專家指導(dǎo)建議》2014：選擇半衰期>24h藥物，控制清晨血壓的關(guān)鍵,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)高血壓學(xué)組. 中華心血管病雜志.2014;42:721-725.,推薦的治療原則包括：選擇半衰期≥24小時(shí)的降壓藥物安全

13、可長(zhǎng)期堅(jiān)持使用對(duì)單純清晨高血壓患者，可調(diào)整服藥時(shí)間使用心腦獲益臨床證據(jù)充分的藥物,藥物半衰期：藥物是否長(zhǎng)效的重要指標(biāo),藥物的半衰期一般指藥物自體內(nèi)消除半量（或藥物濃度減少50%）所需的時(shí)間1。一般情況下，藥物的給藥間隔是與半衰期密切相關(guān)的。多數(shù)藥物的給藥時(shí)間間隔約等于1個(gè)半衰期。半衰期短或很短的藥物，要維持治療水平，需要頻繁給藥。2,新編藥物學(xué). 16版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2007:9藥物動(dòng)力學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，19

14、98:260,,,半衰期>24h的藥物，有效避免“清晨空窗期”,,,高血壓患者一般晨起服藥，選擇短效降壓藥物無(wú)法覆蓋全天，使得清晨血壓難以控制,,,覺醒,入睡,清晨藥效空窗,中午,晚飯,午夜,清晨血壓無(wú)法有效控制,清晨血壓升高,SBP,藥效,,,孫寧玲. 中華高血壓雜志.2014,22(6):514-515.中華高血壓雜志2014,22(10):916-918.,,VALUE：短半衰期藥物最后4h（20~24h）血壓控制顯著劣于

15、長(zhǎng)半衰期藥物,VALUE研究入選高危高血壓患者，隨機(jī)予基于纈沙坦或氨氯地平的降壓方案治療。該亞研究入選VALUE研究隨訪1年后的659例CVD高危高血壓患者，受試者早上服藥，并在隨后的25小時(shí)內(nèi)、每20分鐘測(cè)量一次血壓，以觀察兩種降壓方案對(duì)動(dòng)態(tài)血壓的療效。,氨氯地平與纈沙坦SBP平均差，mmHg,Journal of Hypertension 2007, 25:707–712,Value – ABP亞研究,,最后4小時(shí)即清晨時(shí)段SBP

16、差值達(dá)2.7mmHg* P=0.039,纈沙坦更好,氨氯地平更好,半衰期越長(zhǎng)，清晨血壓控制更優(yōu),William B. White,, et al. AJH 2004; 17:347–353,納入490例高血壓啊患者，隨機(jī)分為替米沙坦和纈沙坦兩組治療8周，治療前后測(cè)量AMBP，評(píng)價(jià)兩組對(duì)早晨平均血壓（6：00AM ~中午）的影響,替米沙坦 半衰期 24小時(shí)*纈沙坦 半衰期 6小時(shí)*,ΔSBP=2.3mmHgp<0.03,

17、,,清晨SBP,清晨DBP,ΔDBP=1.3mmHgp=0.05,*來(lái)源：美國(guó)臨床醫(yī)生桌面參考（PDR）網(wǎng)站,清晨：一天之中血壓最高的時(shí)段，需要強(qiáng)效降壓藥物,Hypertension. 2010;56:765-773.,足劑量，更強(qiáng)降壓療效，掌控清晨血壓的又一保證,半劑量,全劑量,雙倍劑量,meta分析，納入354項(xiàng)使用ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑或CCB治療的RCT降壓研究。,BMJ. 2003 Jun

18、 28;326(7404):1427.,平均收縮壓降幅，mmHg,常用降壓藥物隨著藥物劑量的增加，降壓療效也在升高,足劑量，進(jìn)一步延長(zhǎng)降壓作用時(shí)間,,足劑量RAASi，直擊晨峰病生理機(jī)制，更有利于清晨血壓的控制,Kario K, et al. J Am Soc Hypertens. 2008;2:397-402.,晨峰血壓,組織RAAS激活,晨起RAAS過(guò)度激活,氧化應(yīng)激等協(xié)同作用,血管損傷,心血管事件,,足劑量RAASi：更好地控制清

19、晨乃至24h血壓,,,303例輕中度高血壓患者，隨機(jī)予以安慰劑或不同劑量的地拉普利治療8周，其中65例在基線時(shí)及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)接受動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)不同劑量地拉普利的降壓療效。,Adv Ther. 2006 May-Jun;23(3):421-32.,*P<0.05;與安慰劑相比?P<0.01;與安慰劑相比,收縮壓較基線的改變（mmHg）,,長(zhǎng)效+足劑量，全面掌控清晨高血壓，24h降壓達(dá)標(biāo),清晨血壓達(dá)標(biāo),長(zhǎng)效是根本選擇真正的

20、長(zhǎng)效降壓藥物(半衰期>24h)，消除清晨空窗期,足劑量是保證足劑量提升降壓療效，帶來(lái)更好清晨血壓控制,目錄,24h血壓達(dá)標(biāo)管理的突破口：清晨血壓長(zhǎng)效+足劑量：雙管齊下掌控清晨高血壓雅施達(dá)8mg：24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，掌控“早高峰”,雅施達(dá)：半衰期超過(guò)30h，能更有效控制清晨血壓,6-9h8,11~15h5,12h7,1~9. 美國(guó)FDA網(wǎng)站的藥品說(shuō)明書: www.fda.gov,雅施達(dá)藥理學(xué)特性更優(yōu) – 脂溶性更高,1. 美國(guó)

21、FDA培哚普利說(shuō)明書2. Postgraduate Medicine. 2013; 125:154-168,FDA: 培哚普利拉在血漿中的大部分在3到10小時(shí)內(nèi)被清除，余下部分從血漿/組織ACE結(jié)合部位緩慢解離，因此，延長(zhǎng)的終末消除半衰期為30-120小時(shí)。1,雅施達(dá)高脂溶性，確保持久降壓,雅施達(dá)8mg降壓療效顯著強(qiáng)于起始劑量4mg,前瞻性多中心開放性研究，納入1004例1~2級(jí)高血壓患者，基線血壓為155.8/92.8mmHg，使用

22、培哚普利4 mg或8 mg起始降壓，治療2周后隨訪,Journal of Hypertension. 2013; 31(e-Suppl):e181.,雅施達(dá)8mg 最佳降壓量效比,納入10例21-33歲、血壓正常的健康受試者，隨機(jī)分別服用兩種劑量的培哚普利(2、4、8或16mg，不同劑量服藥間隔時(shí)間為1周)，每種劑量的作用在5例受試者中進(jìn)行評(píng)估。于服藥后0、1、2、4、8、12、24小時(shí)分別檢測(cè)ACE活性。評(píng)價(jià)不同劑量培哚普利對(duì)血漿A

23、CE活性的影響。,Bussien JP, et al. Clin Pharmacol Ther .1986; 39: 554-8.,,從4mg增至8mg時(shí),ACE活性下降最顯著,雅施達(dá)降壓劑量依賴性優(yōu)于其他RAASI,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、平行組研究，納入293例高血壓患者，平均基線血壓153/100mmHg，隨機(jī)予培哚普利2mg、4mg、8mg、16mg或安慰劑，每日一次，共治療12周。,Myers MG. Can J C

24、ardiol. 1996;12:1191-6..,ARB,入選62項(xiàng)ARB降壓研究，n=15,289，平均隨訪10周；50%ARB最大劑量和最大劑量組組基線血壓分別為146.6/90.1和146.7/90.3 mmHg.,Schnaper HW. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;18:S128-30.,,雅施達(dá)8mg：控制晨峰血壓優(yōu)于其他RAASi,Nedogoda SV. et al. C

25、lin Drug Investig. 2013;33:553-561.,隨機(jī)、單盲、平行研究，120例肥胖合并高血壓患者，分為4組，每組30例，隨機(jī)予以培哚普利8mg/日，依那普利20mg/日、氯沙坦100mg/日和替米沙坦80mg/日， （基線血壓分別為：156/99mmHg，153/97mmHg，152/97mmHg，157/97mmHg)，治療6個(gè)月，監(jiān)測(cè)晨峰血壓等24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)。,* P<0.05 vs. 基線,早期

26、晨峰血壓（mmHg）,*,*,,Nedogoda SV. et al. Clin Drug Investig. 2013;33:553-561.,隨機(jī)、單盲、平行研究。納入120例肥胖合并高血壓患者，分為4組，每組30例，隨機(jī)予以培哚普利8mg/日（基線血壓：156/99mmHg），依那普利20mg/日（基線血壓：153/97mmHg）、氯沙坦100mg/日（基線血壓：152/97mmHg）和替米沙坦80mg/日(基線血壓：157/97

27、mmHg)，治療6個(gè)月，監(jiān)測(cè)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓。評(píng)估四種RAAS抑制劑的降壓療效。,雅施達(dá)8mg，以晨峰血壓為突破口，更強(qiáng)效控制24小時(shí)血壓,雅施達(dá)8mg：循證劑量，全面保護(hù)心腦腎,PREAMI. Arch Intern Med. 2006;166:659-666.ADVANCE. Journal of Hypertension 2011, 29:1439–1447.ASCOT. Lancet 2005;366:895-906.,左

28、室重構(gòu)#風(fēng)險(xiǎn),致死性/非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn),新發(fā)微量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn),23%,21%,非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn),28%,p<0.0001 *,22%,p<0.001*,p<0.01*,p<0.0001 *,# LVEDV增幅≥8%,* 雅施達(dá) vs 安慰劑,PREAMI,ERUROPA. Lancet 2003; 362: 782–88.PROGRESS. Lancet 2001; 358:1033-41,進(jìn)展為腎功能不全,

29、15%,致死或非致死性卒中,23%,p=0.001**,p=0.0187**,** CCB+雅施達(dá) vs β受體阻滯劑+利尿劑,雅施達(dá)8mg ：唯一被證實(shí)降低全因死亡的RAASi,薈萃分析：共納入19項(xiàng)2000年1月-2011年5月發(fā)表的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，比較治療組（ACE抑制劑或ARB）與對(duì)照組對(duì)發(fā)病率-死亡率的影響，所有入組患者中超過(guò)90%為高血壓患者；目的在于分析RAASI、ACEI和ARB對(duì)全因死亡的作用。,Ferrari

30、 R, et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2013; 11(6), 705-717,雅施達(dá)24小時(shí)強(qiáng)效倍達(dá)，單用聯(lián)合兩相宜,培哚普利,氨氯地平,強(qiáng)效降壓,抵消不良反應(yīng),,擴(kuò)張前毛細(xì)血管>后毛細(xì)血管，導(dǎo)致組織水腫,擴(kuò)張后毛細(xì)血管，減輕組織水腫,終未消除半衰期：>30h**拮抗SNS,終未消除半衰期：35~50h*反射性激活SNS,24h降壓,Mourad JJ, et al.

31、Current Medical Research & Opinion. 2010. 26;2263–2276.,擴(kuò)張血管,擴(kuò)張血管,小 結(jié),一日之計(jì)在于晨，一日之“難”在于晨。清晨血壓是我國(guó)24h血壓達(dá)標(biāo)“質(zhì)”管理的突破口；長(zhǎng)效+足劑量，全面掌控清晨高血壓，24h強(qiáng)效降壓達(dá)標(biāo)；雅施達(dá)8mg半衰期超過(guò)30小時(shí)，強(qiáng)效持久降壓，顯著降低晨峰血壓，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效控制全天24h血壓，帶來(lái)更優(yōu)心血管保護(hù)。,掌控清晨，點(diǎn)亮生活每一天,血壓管理