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1、肺癌最新研究進(jìn)展,匯報(bào)人：張仁鈿PPT制作：胡偉資料收集：胡偉、張仁鈿、費(fèi)思杰答疑；胡偉、張仁鈿、費(fèi)思杰,CONTENTS,01.肺癌病癥,02.肺癌治療機(jī)理,03.肺癌檢測(cè)方法,04.肺癌藥物治療,05.肺癌希望,01.肺癌病癥,（1）局部癥狀 （2）全身癥狀 （3）肺外癥狀 （4）外侵和轉(zhuǎn)移癥狀,,,,,,,,,,,咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音嘶啞。,發(fā)熱、消瘦和惡病質(zhì)

2、。,肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥、.與腫瘤有關(guān)的異位激素分泌異常。,胸膜受侵和/轉(zhuǎn)移、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、上腔靜脈綜合癥。,02.肺癌治療機(jī)理,（1）腫瘤免疫療法分類 （2）腫瘤免疫新興靶點(diǎn)之CD73 （3）腫瘤免疫反應(yīng)之溶瘤病毒,腫瘤免疫療法分類,03,05,癌癥疫苗（BCG疫苗）,溶瘤病毒（如T-vec）,04,06,細(xì)胞療法（如嵌合抗原受體CAR或細(xì)胞受體TCR T細(xì)胞治療）,靶向CD3的雙特異性抗體（如blinatumomab）,01,

3、02,靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)藥物（如針對(duì)PD-1或CTLA4的單克隆抗體）,其他免疫調(diào)節(jié)藥物（如Toll樣受體TLR或IFNα/β受體IFNAR1激動(dòng)劑）。,腫瘤免疫新興靶點(diǎn)之CD73,Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology,,,,,,,,,,,在腫瘤微環(huán)境中CD73-腺苷代謝信號(hào)通路介導(dǎo)。腺苷可以通過腺苷受體（A2AR）抑制T細(xì)胞的免疫殺傷作用，使腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，而CD

4、73則是催化腺苷產(chǎn)生的關(guān)鍵酶。,1,CD73上游的CD39可以催化ATP產(chǎn)生腺苷單磷酸（AMP），所產(chǎn)生的AMP被CD73轉(zhuǎn)化為腺苷，而腺苷會(huì)結(jié)合下游的腺苷受體（A2AR）。而A2AR通過激活蛋白激酶A和Csk激酶，抑制LCK、MAPK、PKC等一系列與免疫激活相關(guān)的信號(hào)通路，從而發(fā)揮免疫抑制作用。,2,CD73在腫瘤微環(huán)境的癌細(xì)胞、DC細(xì)胞、Treg、NK細(xì)胞、MDSC、TAM等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)。CD73的表達(dá)受到低氧誘導(dǎo)因子-1

5、（HIF-1）、TGF-β、EGFR、AKT、β-catenin等分子的調(diào)控，尤以行使轉(zhuǎn)錄因子功能的HIF-1最為關(guān)鍵。,3,臨床前研究證明CD73可以促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，靶向CD73的藥物（尤其是抗體藥）可以遏制腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移，并能與PD-(L)1單抗和/或A2AR抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，早起臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。,4,,CD73要點(diǎn),,,,,,,,,CD73-腺苷信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制效應(yīng)，并與多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。,

6、CD73是一種表達(dá)于免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞表面的核苷酸酶，能夠分解AMP生成腺苷。,CD73抗體有潛力與PD-1/PD-L1單抗、放化療、過繼細(xì)胞療法等聯(lián)合使用.。,CD73抗體在臨床前模型顯示積極療效，已有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入早期臨床研究。,,,腫瘤免疫反應(yīng)之溶瘤病毒,Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs,溶瘤病毒療法是一種通過病毒選擇性感染腫瘤細(xì)胞來殺傷腫瘤的新型腫瘤治療方法。

7、能選擇性感染腫瘤細(xì)胞并在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制繼而殺傷腫瘤細(xì)胞，并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。,1,主要分為兩大類：一類是天然對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有特異性感染或殺傷能力的病毒，如新城疫病毒；另一類是經(jīng)過人為改造過，對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有特異殺傷能力的病毒，比如腺病毒。,2,溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效甚微的“冷腫瘤”；與 CTLA-4 和 IDO抑制劑組合相比，溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合效果更優(yōu)。,3,目前全球有三

8、款藥物成功獲批上市，全球范圍內(nèi)首個(gè)被認(rèn)可的是 2015年FDA批準(zhǔn)的T-vec，我國第一個(gè)批準(zhǔn)的溶瘤病毒是上海三維（Sunway）生物技術(shù)公司研發(fā)的H101基因修飾溶瘤腺病毒。,4,溶瘤病毒抗腫瘤作用機(jī)制,（1）腫瘤選擇特異性機(jī)制：通過對(duì)病毒感染宿主所需的關(guān)鍵蛋白進(jìn)行修飾，降低病毒對(duì)正常組織的感染，從而實(shí)現(xiàn)病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性感染，同時(shí)病毒只在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，在正常細(xì)胞中不復(fù)制，繼而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的靶向擊殺。,（2）病毒介導(dǎo)的腫瘤殺傷機(jī)制

9、：溶瘤病毒成功靶向并感染腫瘤細(xì)胞后，病毒以細(xì)胞作為加工廠進(jìn)行大量復(fù)制，最終達(dá)到裂解腫瘤細(xì)胞的目的，腫瘤細(xì)胞裂解后釋放的子代病毒又繼續(xù)感染鄰近的腫瘤細(xì)胞。,（3）抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制：病毒進(jìn)入機(jī)體后會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)的清除，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞（APCs）浸潤腫瘤感染位點(diǎn)，同時(shí)病毒裂解腫瘤細(xì)胞后釋放的腫瘤抗原可增強(qiáng)APCs的抗原遞呈能力，從而產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫反應(yīng)，最終形成長效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，可有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。,03

10、.肺癌檢測(cè)方法,（1）肺癌血液檢測(cè)方法 （2）監(jiān)測(cè)肺癌患者對(duì)療法反應(yīng)的方法 （3）肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估,Electric Field-Induced Release and Measurement Liquid Biopsy_ for Noninvasive Early Lung Cancer Assessment,肺癌檢測(cè)方法,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,即電場(chǎng)誘導(dǎo)釋放和測(cè)量（EFIRM），對(duì)檢測(cè)血液中與肺

11、癌相關(guān)的兩種表皮生長因子受體（EGFR）突變具有高度敏感性和特異性。相比之下，該平臺(tái)相對(duì)便宜并且能夠進(jìn)行高通量測(cè)試。,血液檢測(cè)方法,這項(xiàng)研究并未提供直接證據(jù)證明檢測(cè)個(gè)體血漿中的EGFR突變可預(yù)測(cè)患者患有癌癥。未來的工作將探討在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)EGFR突變是否具有任何預(yù)測(cè)價(jià)值。目前，EFIRM液體活檢可能有助于指導(dǎo)無法獲得活組織檢查材料的患者的治療選擇。,監(jiān)測(cè)肺癌患者對(duì)療法反應(yīng)的方法,Clinical implications of monit

12、oring nivolumab immunokinetics in non–small cell lung cancer patients,,,,（1）科學(xué)家Tasuku Honjo因發(fā)現(xiàn)免疫T細(xì)胞蛋白PD-1獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，促進(jìn)了檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌療法的開發(fā)，而其中一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是藥物納武單抗。,（3）監(jiān)測(cè)藥物納武單抗在患者機(jī)體中的持續(xù)效應(yīng)或許能夠有效幫助抑制患者因療法所產(chǎn)生的副作用，同時(shí)還能夠指導(dǎo)患者進(jìn)

13、行額外的療法來治療相關(guān)疾病。,,（2）納武單抗對(duì)T細(xì)胞的效應(yīng)通常會(huì)在患者服藥后持續(xù)相當(dāng)長一段時(shí)間。即使患者已經(jīng)停止了治療，納武單抗仍然能與患者機(jī)體的T細(xì)胞結(jié)合超過20周時(shí)間；此外，納武單抗停止與T細(xì)胞結(jié)合時(shí)的血漿濃度以及所結(jié)合的T細(xì)胞百分比在不同患者中都是不一樣的。,（4）T細(xì)胞所結(jié)合的納武單抗的水平以及T細(xì)胞增殖的程度反應(yīng)藥物的療效,肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估,Created line of spinal cord neural stem cell

14、s shows diverse promise,,生物標(biāo)志物（CA125, CEA, CYFRA21-1以及SFTPB等等） 結(jié)合吸煙情況以及生物標(biāo)志物的存在情況建立的整合性預(yù)估模型的準(zhǔn)確率能夠達(dá)到83% 這項(xiàng)研究提供證據(jù)表明通過對(duì)血液中的一系列游離的生物標(biāo)志類蛋白質(zhì)進(jìn)行分析，能夠提高癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，這或許可以由于未來的相關(guān)疾病的診斷。,04.肺癌藥物治療,（1）肺癌患者檢測(cè)路徑與藥物 （2）諾獎(jiǎng)級(jí)別癌癥療法上

15、市藥物 （3）國內(nèi)外最新藥物研究,NSCLC初治患者檢測(cè)路徑與藥物,,,,（1）核心驅(qū)動(dòng)基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、KRAS和RET）的檢測(cè)，探尋靶向治療的機(jī)會(huì)。,（2）對(duì)于已知核心基因陰性患者，進(jìn)行PD-L1的檢測(cè)，探尋免疫單藥/免疫聯(lián)合化療/免疫聯(lián)合免疫的治療機(jī)會(huì),（3）對(duì)于PD-L1陰性患者/靶向治療進(jìn)展患者，進(jìn)行TMB檢測(cè)，探尋chemo-free的治療機(jī)會(huì),諾獎(jiǎng)級(jí)別癌癥療法上市藥物,Bri

16、stol-Myers Squibb Announces Phase 3 CheckMate -331 Study Does Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo Versus Chemotherapy in Patients with Previously Treated Relapsed Small Cell Lung Cancer,,,,,,,,,,,,,

17、賽諾菲/再生元的Libtayo（靶點(diǎn)PD-1）,百時(shí)美施貴寶的Opdivo（靶點(diǎn)PD-1）,羅氏的Tecentriq（靶點(diǎn)PD-L1）,輝瑞/默克的Bavencio（靶點(diǎn)PD-L1）,阿斯利康的Imfinzi（靶點(diǎn)PD-L1）,默沙東Keytruda是PD-(L)1領(lǐng)域的絕對(duì)霸主，在肺癌治療領(lǐng)域的地位無人能夠撼動(dòng)。,非鱗狀肺癌免疫治療！羅氏Tecentriq聯(lián)合化療一線治療顯著延長無進(jìn)展生存期,Roche’s Tecentriq plu

18、s chemotherapy (carboplatin and Abraxane) as an initial treatment helped people with advanced non-squamous non-small cell lung cancer live significantly longer compared to chemotherapy alone,,,,,,,,,,,,,（2）安全性方面，Tecentri

19、q+化療組合的安全性與每個(gè)藥物已知的安全性一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。,（4）旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。截至目前，Tecentriq已獲全球70多個(gè)國家批準(zhǔn)。,（3）該研究達(dá)到了OS和PFS共同主要終點(diǎn)：在ITT-WT患者群體中，與化療相比，Tecentriq+化療使患者生存時(shí)間顯著延長近5個(gè)月，同時(shí)使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低36%。,（1）公

20、布PD-L1腫瘤免疫療法Tecentriq一線治療非鱗肺癌的III期臨床研究IMpower130的積極數(shù)據(jù)。,國內(nèi)PD-(L)1最新進(jìn)展！信達(dá)生物信迪利單抗一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌III期研究完成首例患者給藥,First Patient Dosed in a Phase III Trial of Anti-PD-1 Antibody Sintilimab as First-line Treatment for Patients with

21、 Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer,,,,,,,,,信迪利單抗由信達(dá)生物和禮來制藥集團(tuán)在中國共同合作開發(fā)。,1,PD-1單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療方案治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的首個(gè)III期研究。,3,信迪利單抗是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（，PD-1）單克隆抗體，可以與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷其與配體PD-L1之間的結(jié)合，使T細(xì)胞和自身免疫發(fā)揮正常作用，進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞消

22、滅。,2,國家藥品監(jiān)督管理局已于2018年4月16日正式受理由信達(dá)生物遞交的信迪利單抗上市申請(qǐng)，并于4月23日將其列入優(yōu)先審評(píng)品種，該藥物申請(qǐng)的第一個(gè)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。,4,,04.肺癌希望,（1）改善癌癥療法的治療效率 （2）阻斷癌癥免疫抑制的新方法 （3）干擾癌癥干細(xì)胞代謝 （4）治療癌癥新靶標(biāo),利用基于量子點(diǎn)的微陣列技術(shù)有望改善癌癥療法的治療效率,Assessment of DNA-PKcs ki

23、nase activity by quantum dot–based microarray,（1）能夠幫助篩選有效的酶類抑制劑，而這些酶類抑制劑會(huì)幫助修復(fù)對(duì)放療和抗癌療法產(chǎn)生反應(yīng)的癌細(xì)胞中的DNA損傷，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能明顯增加癌癥療法的效力。,（2）量子點(diǎn)能充當(dāng)熒光標(biāo)簽來評(píng)估對(duì)DNA損傷產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PKcs）中所發(fā)生的改變。 利用量子點(diǎn)作為熒光標(biāo)記能幫助研究者監(jiān)測(cè)抑制劑對(duì)酶類活性的影響，而酶活性是在DNA

24、損傷過程中形成的。,（3）抑制酶類對(duì)療法誘導(dǎo)的DNA損傷：這項(xiàng)研究的研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)蛋白會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)癌癥療法和放療產(chǎn)生耐受。,（4）對(duì)動(dòng)物研究結(jié)果表明：通過小分子抑制DNA-PKcs或能讓不同類型癌癥對(duì)化療和放療再次敏感，比如骨肉瘤、乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等。,Science：重大進(jìn)展！開發(fā)出一種阻斷癌癥免疫抑制的新方法,Structural basis of latent TGF-β1 presentation and ac

25、tivation by GARP on human regulatory T cells,,,,,,,,,,,,,,發(fā)現(xiàn)了抗體是如何阻斷這種蛋白復(fù)合物以及它在下游誘導(dǎo)的免疫抑制。這樣的抗體可能用于激活免疫反應(yīng)來抵抗癌癥患者中的腫瘤細(xì)胞，從而觸發(fā)免疫細(xì)胞破壞腫瘤。,1,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是免疫抑制細(xì)胞，在正常情形下抵抗體內(nèi)的過度免疫反應(yīng)來阻止自身免疫疾病。但是在癌癥患者中，它們通過抑制抵抗腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)而發(fā)揮著有害的作用。,2,

26、Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生一種稱為TGF-β的信使蛋白來發(fā)揮它們的作用。這種信使蛋白將抑制性信號(hào)傳遞給附近的免疫細(xì)胞，特別是那些應(yīng)當(dāng)會(huì)破壞癌癥患者中腫瘤的免疫細(xì)胞。,3,能夠使人們開發(fā)出極具特異性的方法（其中最為顯著的是癌癥免疫療法）來治療與TGF-β或Treg細(xì)胞活性發(fā)生變化相關(guān)的多種疾病。,4,Cell Metabol：通過靶向作用癌癥干細(xì)胞的代謝來成功治療癌癥,Targeting Breast Cancer Stem Cell Stat

27、e Equilibrium through Modulation of Redox Signaling,,癌癥干細(xì)胞是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的元兇，研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的一小部分細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞能夠有效促進(jìn)癌癥生長和擴(kuò)散，而殺滅這些癌癥干細(xì)胞或許就能夠徹底消滅癌癥。,研究者利用了一種用來治療關(guān)節(jié)炎的藥物進(jìn)行研究，這種藥物能阻斷細(xì)胞中線粒體的功能，同時(shí)其還能控制細(xì)胞的葡萄糖水平從而間接阻斷癌細(xì)胞利用葡萄糖的路徑，當(dāng)研究人員對(duì)癌癥小鼠進(jìn)

28、行檢測(cè)時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，這種藥物能有效阻斷癌癥干細(xì)胞的正常功能。,利用靶向療法時(shí)，療法通常僅會(huì)在一個(gè)特定的時(shí)間段內(nèi)發(fā)揮作用，隨后癌癥就會(huì)對(duì)療法產(chǎn)生一定耐受性，很多癌細(xì)胞耐受性都源于癌癥干細(xì)胞的作用，其能夠通過改變形式來躲避靶向療法的殺滅作用。,未來或許能夠?qū)⒖垢杉?xì)胞療法與免疫療法相結(jié)合，從而利用這種組合型療法來狙殺癌癥干細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)抵御癌癥的目的，從而開發(fā)出有效治療多種類型癌癥的新型療法。,1,3,2,4,Cell：癌癥治療新策略！抑制CDK9

29、可重新激活在表觀遺傳上被癌癥沉默的基因,Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer,,周期蛋白依賴性激酶9（CDK9）是一種DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，抑制CDK9可重新激活在表觀遺傳上被癌癥沉默的基因，能恢復(fù)腫瘤抑制基因表達(dá)和增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。,除了重新激活腫瘤抑制基因之外，CDK9抑制還能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑α-PD-1的敏感性。,