2017銅綠假單胞感染治療策略

1、呼吸系統(tǒng)銅綠假單胞菌感染的診治策略,成都總醫(yī)院,,© World Health Organization 2017,,,Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA,,,PA的微生物學(xué)特點(diǎn),1,,,PA與感染性疾病,2,,,PA感染的診斷,3,PA的治療策略,4,,,革蘭陰性桿菌,有鞭毛無芽孢,葡萄糖非發(fā)酵菌,專性需氧,醫(yī)院感染主要病原,,,,,,PA的微生物特點(diǎn),,,,,,,黏附因子

2、,菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纖毛運(yùn)動，尿液沖洗、體液流動，定植感染,01,,,02,,處于細(xì)胞外層，保護(hù)菌體、減少溶菌酶、補(bǔ)體、抗體等免疫。莢膜多糖具有親水性且?guī)ж?fù)電荷，可阻滯吞噬細(xì)胞的表面吞噬,,03,,合成分泌多種侵襲性酶類，如堿性蛋白酶能水解補(bǔ)體成分C1q和C3，以及多種細(xì)胞因子和趨化因子，阻斷免疫因子對細(xì)菌的作用,,04,,生物膜中的細(xì)菌處于多種代謝狀態(tài)，生物膜內(nèi)層的細(xì)菌代謝緩慢，易產(chǎn)生很強(qiáng)的耐藥性，

3、從而導(dǎo)致難治性感染,,05,,密度依賴性細(xì)菌細(xì)胞間信號傳遞的機(jī)制，細(xì)菌可以感知到周圍同伴的存在，而表現(xiàn)出的行為,使菌體侵襲力增強(qiáng),微莢膜,侵襲性酶類,生物膜,群體感知系統(tǒng),PA的侵襲機(jī)制,完成黏附,抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能,,,,張帆 等，國際呼吸雜志2010年10月第30卷第20期 P1232-1235,,,主要內(nèi)容,,,PA的微生物學(xué)特點(diǎn),1,,,PA與感染性疾病,2,,,PA感染的診斷,3,PA的治療策略,4,,,,PA

4、與感染性疾病,,,,,,,,,血流感染,呼吸系統(tǒng)感染,皮膚黏膜感染,泌尿系統(tǒng)感染,結(jié)構(gòu)性肺病急性加重,HAP，部分CAP,燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)切口等部位局部化膿性炎癥,菌血癥、膿毒癥,復(fù)雜性尿路感染、急性細(xì)菌性前列腺炎（泌尿系統(tǒng)手術(shù)操作史）,李凡等，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)第8版，P165,,,PA在感染患者標(biāo)本的檢出率較高,百分比%,中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測資料顯示，2005年-2014年P(guān)A的分離率較高，占革蘭陰性菌的11.6%至

5、16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新數(shù)據(jù)顯示，PA分離率分別占革蘭陰性菌的12%和11%。研究菌株分離自痰液等呼吸道標(biāo)本，尿液，血液，傷口膿液，糞便，生殖道分泌物等。,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組 中華結(jié)核和呼吸雜志2014年1月第37卷第1期 P9-15胡付品等，中國感染與化療雜志2014年9月20日第14卷第5期 P365-374,我院PA檢出現(xiàn)狀,,,結(jié)構(gòu)性肺病PA感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,,P

6、art1,,,Part2,,,Part3,,PA與呼吸系統(tǒng)感染,PA定植率3-20%1,PA定植率30.6%2,PA定植率40%3,COPD,支氣管擴(kuò)張,CF,,結(jié)構(gòu)性肺病PA定植率高，對疾病及預(yù)后的影響？生成生物膜，逃避免疫增加氣道炎癥疾病頻繁加重肺功能惡化死亡率增加,結(jié)構(gòu)性肺病中穩(wěn)定期的PA定植,*PA(Pseudomonas aeruginosa):銅綠假單胞菌,1.Parameswaran GI, Future

7、Microbiol. 2012 Oct;7(10): 1129-322. W-J Wang et al, Int J Tuberc Lung Dis 19(5): 610-6193. Hector A et al, J Cyst Fibros. 2016 May;15(3):340-9,國外AECOPD患者的病原體檢出情況,流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌是AECOPD細(xì)菌感染患者的主要致病菌銅綠假單胞菌多見于重癥,Seth

8、i S, Murphy TF.N Engl J Med. 2008;359(22):2355-2365.,我國COPD患者急性加重的病原體檢出情況,檢出率(%),研究顯示：884例AECOPD患者分離出359株病原菌，其中最常見的為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌及肺炎鏈球菌在中國革蘭陰性菌為引起AECOPD的主要病原菌,一項(xiàng)我國研究，納入2006年11月至2008年4月中國5個地區(qū)的884例AECOPD患者，對其病原學(xué)特點(diǎn)進(jìn)

9、行研究分析,Ye F et al, Chin Med J (Engl).2013 Jun;126(12):2207-14,支氣管擴(kuò)張癥急性加重的病原體檢出情況,檢出率(%),革蘭陽性菌,研究顯示：124例患者中有53例痰培養(yǎng)陽性，占42.7%，共培養(yǎng)出77株病原菌，其中革蘭陰性菌50株，占64.9%，革蘭陽性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7%革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌居首位,一項(xiàng)我國研究，對2009年1月至2012年10月入

10、住的124例支氣管擴(kuò)張癥急性加重期的患者的痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,張盛斌等，中國感染與化療雜志2013年9月20日第13卷第3期 P380-383,,,革蘭陰性菌,,真菌,17/29,p＜0.04,出院3年后患者死亡率(%),PA感染的AECOPD患者在出院三年后的總體死亡率高，達(dá)58.6%，顯著高于對照組,FEV1%,PA感染,無PA感染,P＜0.05,PA感染的支氣管擴(kuò)張患者的FEV1%(45.4±18.5)%，

11、 顯著低于對照組，肺功能更差,治療失敗率(%),多重耐藥和泛耐藥PA顯著增加CF發(fā)作期患者的治療失敗率，分別為45.5%、61.1%,p=0.006,p=0.003,結(jié)構(gòu)性肺病PA感染的危害：增加患者死亡率、增加臨床治療失敗率使患者FEV1顯著降低,結(jié)構(gòu)性肺病PA感染患者預(yù)后差，病情嚴(yán)重,Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43.田欣倫,等.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2013;12

12、(6):576-580.Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.,53/152,(45.4±18.5)%,(58.2±27.4)%,多重耐藥PA感染,泛耐藥PA感染,結(jié)構(gòu)性肺病PA感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,,Part1,,,Part2,,,Part3,,PA與呼吸系統(tǒng)感染,HAP中PA的分離率居高不下,分離菌株數(shù),在北京、上海和廣州6所大學(xué)教學(xué)醫(yī)院回顧調(diào)查2

13、001年1月至2003年12月間呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)致病菌陽性的HAP病例。共有562例患者入選，分離出致病菌918株，前五位分別為：,胡必杰等 中華結(jié)核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 P112-116,NO. 1,不同發(fā)病時間的HAP中病原體構(gòu)成差異,胡必杰等 中華結(jié)核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 P112-116,,早發(fā)性HAP以克雷伯菌最常見，肺炎鏈球菌和嗜血桿菌占一定比例,,晚發(fā)性HAP以銅綠假單胞菌和耐甲氧西林

14、的金黃色葡萄球菌為主,結(jié)構(gòu)性肺病PA感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,,Part1,,,Part2,,,Part3,,PA與呼吸系統(tǒng)感染,銅綠假單胞菌引起的CAP,重癥CAP比例(%),PA引起的CAP發(fā)病率低，占4%（77/2023），臨床預(yù)后差,30天死亡率(%),住院天數(shù)（天),PA引起的CAP,其他病原菌引起的CAP,研究共納入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原學(xué)診斷。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA

15、中32%為多重耐藥菌，68%為非多重耐藥菌。,Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25,PA引起的CAP的臨床流行病特點(diǎn),PA引起CAP患者多為老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮質(zhì)激素使用比例，COPD患者的比例，既往肺炎史比例較其他病原體引起CAP患者高。,Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25.,,,,主要內(nèi)容,,,PA

16、的微生物學(xué)特點(diǎn),1,,,PA與感染性疾病,2,,,PA感染的診斷,3,PA的治療策略,4,慢性氣道疾病合并PA感染,,,吸入性肺炎CAP/HAP,,,血源性PA肺炎,,,PA感染的臨床表現(xiàn),中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者）發(fā)熱咳嗽咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液粘稠呼吸困難加重肺功能進(jìn)行性減退考慮PA感染可能,PA感染的危險因素,經(jīng)常(＞

17、4次/年)或近期(近3個月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史,近期住院史,病情嚴(yán)重(FEV1%<30%),應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(近2周服用潑尼松＞10mg/d),1,2,3,4,以下情況提示AECOPD及支氣管擴(kuò)張患者PA感染危險因素，如出現(xiàn)其中任意兩項(xiàng)，應(yīng)考慮PA感染可能：,1.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.國際呼吸雜志.2017;37(14):1041-1057.2.成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識編寫組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2

18、012;35(7):485-493.,,,,,,,,,,結(jié)構(gòu)性肺病PA定植率高,,廣譜抗菌藥物的使用,,,PA檢出定植 or 感染,PA能在氣道定植是由于PA能增加黏液的分泌，破壞纖毛的活力，引起上皮結(jié)構(gòu)受損，影響肺的清除能力。氣道寄植的PA毒力雖然較弱，但耐藥性更強(qiáng)，更容易產(chǎn)生生物被膜。,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,PA定植或感染的鑒別,臨床醫(yī)生與微生物學(xué)家互通信息,,嚴(yán)格掌握

19、痰標(biāo)本的正確留取方法第一次呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽性的臨床意義較大判斷是否需要抗菌藥物治療：臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查等,嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，判斷痰標(biāo)本是否合格呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)PA定植可能大：未經(jīng)治療患者PA與常見敏感致病菌等同時培養(yǎng)陽性；PA與MDR 菌同時培養(yǎng)陽性，后者占優(yōu)勢，PA 為低濃度培養(yǎng)陽性,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,,,主要內(nèi)容,,,PA的微生物學(xué)特點(diǎn)

20、,1,,,PA與感染性疾病,2,,,PA感染的診斷,3,PA的治療策略,4,,1,,2,,3,,4,,5,PA感染的治療原則,選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療,根據(jù)PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式,充分的療程,消除危險因素,重視抗感染外的綜合治療,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,,,,,宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機(jī)械

21、通氣與否及時間等,正接受非抗PA抗菌藥物治 療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重,從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義,與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實(shí)變,PA感染抗菌藥物治療指征,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和

22、呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,抗菌藥物治療指征,01,抗PA青霉素及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：如哌拉西林/他唑巴坦，是治療PA的基礎(chǔ)用藥之一,03,抗銅綠假單胞菌碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南,02,抗PA頭孢菌素及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟，頭孢哌酮/舒巴坦,04,噻肟單酰胺菌素類：氨曲南可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏及產(chǎn)金屬酶G-感染者，多聯(lián)用抗PA,具有抗P

23、A活性的抗菌藥物,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,05,抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺組織濃度更高 .2014年CHINET顯示PA對左氧的敏感率為81%,07,多粘菌素：多粘菌素B，多粘菌素E，主要應(yīng)用于XDR-PA菌株或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株。此類藥物腎毒性明顯,06,氨基糖苷類：阿米卡星的活性最強(qiáng)，不單獨(dú)用于肺部感染，耳腎毒性反

24、應(yīng)不依賴于血藥濃度，主張單次給藥，療程不超過1周,08,磷霉素：2012年CHINET顯示PA對磷霉素的敏感率為53.6%，與其他藥物聯(lián)用 .,具有抗PA活性的抗菌藥物,我院PA藥敏現(xiàn)狀,抗PA抗菌藥物PK/PD理論的運(yùn)用,抗PA的喹諾酮類：左氧氟沙星和環(huán)丙沙星，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。左氧氟沙星半衰期較長，日劑量單次給藥可提高療效,氨基糖苷類：腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對較高濃度有“飽和現(xiàn)象”，日劑量單次給藥可

25、保證療效,濃度依賴性,抗PA的青霉素和頭孢菌素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑：TAM與臨床療效密切相關(guān)，分3-4次給藥,抗PA碳青霉烯類：PAE較長，可延長滴注時間提高療效,時間依賴性,,,,,磷霉素：日劑量分3-4次給藥,,多粘菌素：每6-8小時給藥1次最為理想,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,,抗PA抗菌藥物的選擇：單用 or 聯(lián)用？,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2

26、014;37(1)9-15,聯(lián)用,抗PA的β內(nèi)酰胺類，如酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗PA的氟喹諾酮類：左氧氟沙星、環(huán)丙沙星,聯(lián)合協(xié)同：提高對PA的活性，降低10-20%的病死率抗PA β內(nèi)酰胺類+抗PA喹 諾酮類抗PA β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷抗PA喹諾酮+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類碳青霉烯耐藥PDR-PA肺部 感染，聯(lián)合基礎(chǔ)+多粘菌素,非MDR-PA的重癥患者M(jìn)DR-PA,,,,,,單用,非M

27、DR-PA沒有明顯基礎(chǔ)疾病有基礎(chǔ)疾病/PA感染危 險因素的輕癥患者， 避免近期使用過的藥物,有銅綠假單胞菌感染危險因素的CAP,2011 歐洲ERS下呼吸道感染指南,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (Suppl. 6): E1–E59,a：頭孢他啶必須結(jié)合青霉素G覆蓋肺炎鏈球菌b：也可選擇左氧氟沙星750mg/24h或500mg每日兩次，該治

28、療用于經(jīng)驗(yàn)性治療時也可覆蓋革蘭陽性菌,有銅綠假單胞菌感染危險因素的CAP,,人群,有結(jié)構(gòu)性肺病患者,治療場所：住院或ICU,PA危險因素：1.氣道銅綠假單胞菌定植。 2.因慢性氣道疾病反復(fù)使用抗菌藥物或糖皮質(zhì)激素,初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：具有抗銅綠假單胞菌活性的β內(nèi)酰胺類具有抗銅綠假單胞菌活性的喹諾酮類抗PA的β-內(nèi)酰胺類+抗PA的喹諾酮類/氨基糖苷類抗PA的β-內(nèi)酰胺類、氨基糖

29、苷類、喹諾酮類三藥聯(lián)合重癥患者或明確耐藥患者推薦聯(lián)合用藥,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會 中華結(jié)核和呼吸雜志2016年4月第39卷 P1-27,有銅綠假單胞菌感染危險因素的CAP,《日本JRS成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南》.2017版.,2017 日本JRS成人肺炎診治指南,針對銅綠假單胞菌抗菌藥物的選擇推薦,有銅綠假單胞菌感染危險因素的AECOPD,2011 歐洲ERS下呼吸道感染指南,對于有銅綠假單胞菌危險因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的

30、選擇：如能口服，則可選用環(huán)丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要靜脈用藥時，可選擇環(huán)丙沙星或抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類。同時可加用氨基糖苷類抗生素,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (Suppl. 6): E1–E59,有銅綠假單胞菌感染危險因素的AECOPD,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.國際呼吸雜志.20

31、17;37(14):1041-1057.,對于有銅綠假單胞菌危險因素的患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物的選擇：如能口服，則可選用環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星需要靜脈用藥時，可選擇環(huán)丙沙星或/和抗銅綠假單胞菌的β內(nèi)酰胺類，同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物,Andre C.Kalil et al, Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):575-82,2016 IDSA/ATS成人HAP VAP處理指南,成人HAP/VAP經(jīng)驗(yàn)

32、治療的抗菌藥物選擇：需覆蓋,金黃色葡萄球菌MSSA /MRSA,銅綠假單胞菌,其他革蘭陰性桿菌,HAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療推薦,2017 日本JRS成人肺炎診治指南,《日本JRS成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南》.2017版.,過去90天內(nèi)有2天以上使用抗菌藥史及“管飼” 時容易檢測出銅綠假單胞菌,對于判斷為嚴(yán)重程度高或者耐藥菌風(fēng)險高的組，推薦采用降階梯單劑治療：抗菌藥推薦使用對銅綠假單胞菌具有抗菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素單劑，如青霉素類抗

33、生素、第四代頭孢烯類抗生素、碳青霉烯類抗生素、以及新型喹諾酮類抗生素對于判斷為嚴(yán)重程度高且耐藥菌風(fēng)險高的組，推薦采用降階梯多劑治療：抗菌藥以對銅綠假單胞菌具有抗菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素類抗生素、第四代頭孢烯類抗生素、碳青霉烯類抗生素為基礎(chǔ)，合并使用新型喹諾酮類抗生素或者氨基糖苷類抗生素,國外綜述：銅綠所致肺炎的抗生素選擇,雖然銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星的MIC稍低，但是相比左氧氟沙星，它的血漿濃度及組織濃度較低,Hsin-Y