糖皮質(zhì)激素在新生兒應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素在新生兒應(yīng)用,河北省人民醫(yī)院 尹建英,介紹內(nèi)容,糖皮質(zhì)激素在新生兒期應(yīng)用概況糖皮質(zhì)激素對新生兒影響新生兒期糖皮質(zhì)激素合理使用,一、糖皮質(zhì)激素在圍生期應(yīng)用概況,1950，1960-治療RDS，1972被質(zhì)疑;1972-早產(chǎn)孕婦獲得療效并推廣;1980-開始治療CLD;1990-廣泛推廣應(yīng)用;1998，1999-發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育異常而致應(yīng)用減少。,J. Perinat. Med. 29 (2001) 281-285,Ve

2、ry preterm birth: who has access to antenatal corticosteroid therapy?,,Paediatric and Perinatal Epidemiology, 24, 63–74. 2010,,European Consensus Guidelines on the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome in

3、 Preterm Infants–2010 Up date,Clinicians should offer a single course of antenatal steroids to all women at risk of preterm delivery from about 23 weeks up to 35 completed weeks’ gestation (A).Clinicians should consider

4、 short-term use of tocolytic drugs to allow completion of a course of antenatal steroidsand/or in utero transfer to a perinatal centre (A).,Neonatology 2010;97:402–417,Decreased Use of Postnatal Corticosteroids in Extrem

5、ely Preterm Infants withoutIncreasingChronic Lung Disease,Neonatology 2009;95:172–178,Neonatology 2009;95:172–178,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用疾病,國外慢性肺疾?。–LD）低血壓先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAN)的治療。氣管插管喉頭水腫,國內(nèi)嚴(yán)重感染缺氧缺血性腦病(HIE)、慢性肺疾?。–LD）高膽紅素血癥氣管插管喉頭水

6、腫化膿性腦膜炎低血糖等,二、糖皮質(zhì)激素對新生兒影響,1.產(chǎn)前單程應(yīng)用近期影響：明顯降低RDS發(fā)生率；降低早產(chǎn)兒的死亡率；減少腦室內(nèi)出血發(fā)生率；減少壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率；改善循環(huán)，減低給氧量，縮短上機時間。,Ann Acad Med Singapore 2003; 32:324-34,,Pediatrics 2010;125;696-703,遠(yuǎn)期影響：,在生長發(fā)育、智力、肺功能、運動發(fā)育、學(xué)習(xí)能力、性發(fā)育無差別；減少腦

7、癱發(fā)生率；提高智商？。,Ann Acad Med Singapore 2003; 32:324-34,產(chǎn)前重復(fù)應(yīng)用,動物實驗顯示神經(jīng)發(fā)育異常、內(nèi)分泌異常等。新生兒頭圍小、肺發(fā)育及功能異常。Vermillion等隨訪了453名接受倍他米松治療的孕婦,發(fā)現(xiàn)多程劑量組中,新生兒敗血癥和新生兒死亡率顯著增加。,Am J Ohslel Gynecol, 2000, 183(4):810-814,2.新生兒期應(yīng)用,促進(jìn)氣體交換，改善肺功能，從

8、而縮短機械通氣的時間；降低早產(chǎn)兒的死亡率，在出生后7～14天應(yīng)用地塞米松，存活率可提高6.25%；減少慢性肺疾病及動脈導(dǎo)管未閉(PDA)的發(fā)生。,Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003,(1):CD001144,明顯療效,早期不良反應(yīng),胃腸道出血或穿孔;高血糖;高血壓;繼發(fā)感染。,胃腸道出血或穿孔,對51例出生體重小于1001克的新生兒進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)接受地塞米松預(yù)防性治療

9、的新生兒，發(fā)生腸穿孔的相對危險是對照組的12.3倍；腸穿孔多發(fā)生在出生7天內(nèi)。,J Perinatol, 1999, 19 (8 Pt 1): 573-577,新生兒中期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療與諸多消化系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)，包括胃腸道出血和NEC；目前認(rèn)為，NEC主要發(fā)生在新生兒中晚期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患兒中。,Clin ObstetGynecol, 2003, 46(1): 190-210,,高血糖,對42個中心542例新生兒進(jìn)行研究，其中

10、273例早期給予地塞米松治療12天。,Pediatrics 2001,108(3):741-748,高血壓,220例出生體重501～1000g的早產(chǎn)兒，其中111例出生24小時內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，一日0.15mg/kg，逐漸減量共應(yīng)用12天。,N Engl J Med 2001.344!21:95-101,繼發(fā)感染,在治療的前2周，糖皮質(zhì)激素治療組更易發(fā)生院內(nèi)感染。新生兒中期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的研究結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)治療組更易發(fā)生感染。有些

11、研究得出了不同的結(jié)論，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療與敗血癥的發(fā)生沒有直接的關(guān)系。,N Engl J Med, 1998, 338(16):1112-1118 Clin Obstet Gynecol, 2003, 46(1): 190-210 Pediatrics, 1996, 98 : 204-210,新生兒醫(yī)院內(nèi)感染危險因素與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用關(guān)系探討,海峽藥學(xué) 2007，19（4）70-72,海峽藥學(xué) 2007，19（4）70-72,,本文顯

12、示糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是新生兒院內(nèi)感染的危險因素之一；糖皮激素的應(yīng)用時間與醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生相關(guān)；糖皮質(zhì)激素的使用時間越長，發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的風(fēng)險就越大。,海峽藥學(xué) 2007，19（4）70-72,遠(yuǎn)期不良反應(yīng),對生長發(fā)育影響：糖皮質(zhì)激素治療組患兒的體重、身長、頭圍都小于對照組。頭圍的減少提示腦發(fā)育受到影響。,N Engl J Mec 2001, 344(2): 95-101,,腦癱發(fā)生率增高：應(yīng)用地塞米松治療CLD者，從1990～1992

13、年的43%提高到1993～1995的84%，同時腦癱的發(fā)生率同比增高，從10%提高到16%，認(rèn)知功能異常也從20%增高到48%。,Arch Dis Child. 2005.9D(SuoolI）1:S13-S16,Decreased Use of Postnatal Corticosteroids in Extremely Preterm Infants without IncreasingChronic Lung Disease,Ne

14、onatology 2009;95:172–178,對腦發(fā)育的影響?,動物試驗表明出生后4天內(nèi)使用單劑量糖皮質(zhì)激素會使大鼠腦重量減輕30%。糖皮質(zhì)激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成也有不良影響。健康足月兒、早產(chǎn)兒與糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒MRI檢查提示糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)兒腦容量減少22%，腦皮層灰質(zhì)容量減少35%,而非治療早產(chǎn)兒與足月兒無明顯區(qū)別。,Pediatrics. 2001, 107(2): 217-221,Structural and

15、 Functional Brain Development After Hydrocortisone Treatment for Neonatal Chronic Lung Disease,Pediatrics 2005;116;1-7,,Pediatrics 2005;116;1-7,三、新生兒期糖皮質(zhì)激素合理使用,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用基本原則與建議新生兒期糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,1.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用基本原則與建議2002美國和加拿大兒科協(xié)

16、會提出幾點建議,不推薦將糖皮質(zhì)激素全身給藥作為極低出生體重兒預(yù)防或治療慢性肺疾病的常規(guī)方案;全身糖皮質(zhì)激素用藥只限于設(shè)計周密的隨機雙盲臨床試驗;提倡對已接受或正在接受地塞米松治療的早產(chǎn)兒應(yīng)進(jìn)行長期的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評價;,Pediatrics,2002,109(2),,糖皮質(zhì)激素在用于臨床抗炎治療前,無論是全身還是吸入給藥,都必須通過嚴(yán)格的試驗;除隨機對照研究外,糖皮質(zhì)激素只限用于需要呼吸機支持與吸氧患者。,Pediatrics,20

17、02,109(2）330-8,歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會相關(guān)提議,盡可能避免使用糖皮質(zhì)激素;在出生3～4天內(nèi)禁用地塞米松;能自主呼吸的新生兒不應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療;病情很重，需要依賴機械通氣的新生兒可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;在告知患兒父母糖皮質(zhì)激素治療的近遠(yuǎn)期不良反應(yīng)后再應(yīng)用于治療；盡可能應(yīng)用最低劑量、最短療程、局部給藥。,Prenat NeonatalMed 2001;6:371-3,國內(nèi)專家相關(guān)建議,除非有嚴(yán)格的適應(yīng)證，應(yīng)盡量避免新生兒期

18、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；HIE應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無效，故應(yīng)禁用;新生兒感染應(yīng)盡量避免使用;對于低血糖，應(yīng)采取病因治療為主;先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥采用替代治療，應(yīng)盡量使用鹽皮質(zhì)激素;CLD禁用全身糖皮質(zhì)激素治療，可采用布地奈德、倍氯米松等吸入給藥。,,哺乳期婦女應(yīng)用生理劑量或維持劑量的糖皮質(zhì)激素對嬰兒一般無明顯不良影響；但若哺乳期婦女接受中等劑量、中程治療方案的糖皮質(zhì)激素時不應(yīng)哺乳，以避免經(jīng)乳汁分泌的糖皮質(zhì)激素對嬰兒造成不良影響。,,2

19、.新生兒期糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,慢性肺疾病；嚴(yán)重感染；氣管插管導(dǎo)致喉頭水腫；低血糖；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；,A.慢性肺疾病,靜脈糖皮質(zhì)激素使用率從22%降至6%；以口服或吸入替代靜脈，局部替代全身用藥；低劑量和(或)短療程的糖皮質(zhì)激素療法替代大劑量療法；有報道可運用多途徑給藥，如靜注氫化可的松，口服倍他米松及布地奈德吸入等。,A Multicenter, Randomized Open Study of Early Corti

20、costeroid Treatment (OSECT) in Preterm Infants With Respiratory Illness:Comparison of Early and Late Treatment and of Dexamethasone and Inhaled Budesonide,Pediatrics ，107（ 2） 2001,47個NICU危重早產(chǎn)兒570例，胎齡＜30周占88%，體重＜1500g占80

21、%，觀察期36周。治療，早期3天內(nèi)，晚期15天開始給予腎上腺皮質(zhì)激素治療。地塞米松0.5mg/kg/d,分2次給予，應(yīng)用3天后逐漸減量，12天內(nèi)停止應(yīng)用；布地耐德霧化吸入400µg/ kg/次，2次/ d，應(yīng)用12天。,Pediatrics ，107（ 2） 2001,方法,結(jié)果,結(jié)論,早期應(yīng)用地塞米松較晚期應(yīng)用地塞米松與吸入布地耐德可改善患兒預(yù)后與CLD發(fā)生，但對照分析無顯著差異； 早期應(yīng)用地塞米松可以減少動脈導(dǎo)管開放

22、的風(fēng)險；霧化吸入布地耐德安全，但療效與對照組比較無明顯差異。,Pediatrics ，107（ 2） 2001,Cochmne Database Systr 2003,(1),吸入布地耐德與全身糖皮質(zhì)激素治療比較,機械通氣和需用氧的時間吸入組明顯長于全身用藥組;PDA發(fā)生率明顯增高;吸入組高血糖發(fā)生率明顯較低;胃腸道出血和胃穿孔有所降低。生后2周內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素可增進(jìn)拔管的成功率和減少以后救治性全身糖皮質(zhì)激素的需要,但較全身用藥未提

23、供更大的好處,未減少CLB的發(fā)生率,吸入糖皮質(zhì)激素較全身用藥不良反應(yīng)較少。,呼吸機輔助呼吸的極低出生體重早產(chǎn)兒吸入糖皮質(zhì)激素預(yù)防慢性肺疾病的觀察,以肺表面活性物質(zhì)做載體，聯(lián)合應(yīng)用布地耐德氣管內(nèi)滴入預(yù)防早產(chǎn)兒慢性肺病 Early Intratracheal Instillation of Budesonide Using Surfactant as a Vehicle to Prevent Chronic Lung　dis

24、ease in Preterm Infants,Pediatrics，121（5）2008,病例選擇：116例，體重＜1500g、經(jīng)胸片證實有嚴(yán)重RDS、生后４小時內(nèi)需要呼吸機治療并且需要0.6以上氧濃度。方法：治療組60例，布地耐德0.25mg/kg 和 100.00 mg/kg of survanta, 每8h一次；對照組56例，100 mg/kg of survanta 每8h一次。直到吸氧濃度下降到0.４或拔管。 觀察指標(biāo)：

25、呼吸指標(biāo)，呼吸機應(yīng)用，不良反應(yīng)，在校正胎齡36周時觀察其死亡與CLD發(fā)生率。隨訪28個月。,PEDIATRICS，121（5）2008,結(jié)論,以肺表面活性物質(zhì)做載體，聯(lián)合應(yīng)用布地耐德給予氣管內(nèi)滴入可顯著預(yù)防早產(chǎn)兒死亡與慢性肺疾病的發(fā)生，未發(fā)生藥物副作用。,PediatricS Volume 121, Number 5, May 2008,b.嚴(yán)重感染,有研究證實重癥患兒腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率為31%；膿毒癥休克小兒腎上腺功能不全的發(fā)生

26、率為52%。2006 年美國哈佛醫(yī)學(xué)院總結(jié)和推薦的膿毒癥新生兒腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平＜15ug/dl，或小劑量 ACTH 激發(fā)試驗后血清皮質(zhì)醇峰值水平＜17ug/dl。,,大劑量、短療程使用糖皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)嚴(yán)重，療效差，死亡率增多。近來更多的研究提倡小劑量或生理劑量的糖皮質(zhì)激素替代治療。,,小劑量氫化可的松可增加平均動脈壓；改善血管阻力；降低心率；減少腎上腺素的需要量；減少一氧化氮的合成,減少炎癥反應(yīng)；

27、不影響肺血管阻力和心臟充盈壓力；不引起免疫抑制；療效肯定；可逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克的發(fā)展。地塞米松半衰期長，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用強，不首選。,,氫化可的松(1mg/kg,1次/8h,5d)治療腎上腺皮質(zhì)功能不全伴頑固性低血壓有明顯效果。氫化可的松3～5mg/(kg·d),分2～3次給予,可用至7天。也有主張氫化可的松50mg/(m2·d)。,Pediatrics,2006,117（2）:367-375,Cr

28、it cara MED,2008,36（1）:296-327,C.治療氣管插管后喉頭水腫,,早產(chǎn)兒上機時間往往＞14天，發(fā)生喉頭水腫概率大；除高血糖外，拔管前給予糖皮質(zhì)激素一般無明顯副作用；拔管前4h給予地塞米松0.25mg/kg,拔管后每隔 8h再給予1次共2次，比拔管前30分鐘給予1次效果可能更好。,Ann Acad Med Singapore 2003; 32:324-334,拔管后給予布地奈德0.5mg霧化吸入,以后根據(jù)情況