tki耐藥后的治療策略

1、,,2013 ASCO：TKI耐藥后的治療策略進(jìn)展,王秀問(wèn) 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,TKI獲得性耐藥的臨床定義,EGFR-TKI耐藥應(yīng)滿足以下條件：既往接受 EGFR TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變 或EGFR-TKI治療客觀獲益疾病進(jìn)展 (RECIST標(biāo)準(zhǔn)),Jackman D

2、M et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.,晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,三種臨床失敗模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,不同失敗模式的生存分析,Yang JJ, et al.

3、 Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.,8078：EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進(jìn)展模式,回顧性評(píng)估以下指標(biāo)：EGFR TKI初始療效進(jìn)展部位進(jìn)展特點(diǎn) (單發(fā)或多發(fā)病變)RECIST PD時(shí)患者狀態(tài)進(jìn)展后生存 (PPS),基線特征：96例 (92%)患者為主要的EGFR突變 (外顯子19缺失和L858R)49例 (47%)接受EGFR TKI一線治療,*

4、厄洛替尼或吉非替尼,Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.,8078： EGFR突變的晚期NSCLCEGFR-TKI治療期間RECIST PD的進(jìn)展模式,10例(10%) 接受針對(duì)孤立性進(jìn)展部位的局部放療(腦 6; 骨 3;肺部 1)，其中8例繼續(xù)EGFR-TKI多因素分析發(fā)現(xiàn)，RECIST PD時(shí)無(wú)癥狀或孤立性進(jìn)展病變與PPS較長(zhǎng)相關(guān) 無(wú)癥狀：HR 0.34, 95% CI 0.19

5、-0.58, P<0.001孤立性進(jìn)展病變：HR 0.39, 95% CI 0.16-83, P=0.013,結(jié)論：EGFR突變晚期NSCLC患者EGFR TKIs治療期間RECIST PD進(jìn)展模式差異很大，有必要對(duì)RECIST PD時(shí)進(jìn)展模式與RECIST PD后臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步的研究。,Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式

6、TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,TKI耐藥后重復(fù)活檢，尋找耐藥機(jī)制,Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.,8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析,患者 (N=63)：EGFR突變或TKI療效持續(xù)>24周；可獲得TKI治療前后

7、活檢數(shù)據(jù)化療：TKI治療前一/二/三線化療：38%/10%/3%；TKI治療后一/二/三/五線治療：13%/11%/3%/2%,Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.,8065：TKI耐藥患者再次活檢的回顧性分析,TKI治療的中位PFS：12.3個(gè)月，ORR：61.9%47.6%的患者出現(xiàn)T790M突變1例起初為外顯子19外顯子缺失，但轉(zhuǎn)化為SCLC1例TKI治療前為外顯子18+外顯

8、子21突變，治療后變?yōu)镵RAS突變,結(jié)論：T790M突變率與既往報(bào)告結(jié)果一致轉(zhuǎn)為SCLC的患者比例低于既往報(bào)告2例患者TKI治療后不再為初始突變TKI耐藥患者再次活檢提供了關(guān)于腫瘤動(dòng)態(tài)特征的重要信息，對(duì)于特定患者的管理具有意義,Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.,11010：EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析,從11例EGFR突變NSCLC患者中獲取厄洛替尼敏感性和耐藥

9、性腫瘤的FFPE活檢標(biāo)本從所有腫瘤和相應(yīng)正常組織標(biāo)本中提取DNA，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序從所有腫瘤標(biāo)本中提取RNA，進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,11010： EGFR-TKI 獲得性耐藥的綜合基因組分析,本研究：證實(shí)了全基因組分析在NSCLC患者靶向治療的臨床管理中具可行性和實(shí)用性發(fā)現(xiàn)了厄洛替尼獲得性耐藥的NSCLC患者中已知和新的分子生物標(biāo)志物揭示

10、了在NSCLC患者中調(diào)控干細(xì)胞和神經(jīng)元表型以及免疫逃逸的基因活動(dòng)在厄洛替尼獲得性耐藥中具重要作用，而這一作用以往卻被忽略了使我們深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子發(fā)病機(jī)制研究者正在NSCLC患者中另外開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性觀察研究,Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.,8047：EGFR獲得性耐藥的EGFR突變肺腺癌中HER2擴(kuò)增發(fā)生率,獲得性耐藥性產(chǎn)生時(shí)，31例患者保持

11、初始EGFR突變16例產(chǎn)生了EGFR T790M耐藥突變，其中5例明顯EGFR擴(kuò)增4例產(chǎn)生了MET擴(kuò)增3例被診斷為SCLC4例 (13%)HER2擴(kuò)增，順鉑+培美曲塞治療后腫瘤迅速縮小，mOS5個(gè)月，皆為EGFR T790M陰性,結(jié)論：對(duì)于EGFR-TKI獲得性耐藥患者，HER2擴(kuò)增定義了一個(gè)預(yù)后更差，進(jìn)展快速的臨床亞組目前的數(shù)據(jù)顯示阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療HER2擴(kuò)增的獲得性耐藥的患者有效令人矚目,Altavilla G

12、, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.,11113： cMET/ErbB3激活和過(guò)表達(dá)在EGFR-TKI 耐藥過(guò)程中的作用,研究目的：1) 根據(jù)RTK和通路蛋白的表達(dá)/激活比較ORR2) 評(píng)價(jià)EGFR-TKI治療期間RTK和通路蛋白的調(diào)節(jié)3) 在接受EGFR-TKI治療的患者中，評(píng)估EGFR基因突變的激活和RTK激活的相關(guān)性,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 1111

13、3.,11113： cMET/ErbB3激活和過(guò)表達(dá)在EGFR-TKI 耐藥過(guò)程中的作用,大部分患者EGFR過(guò)表達(dá)，未過(guò)表達(dá)患者可測(cè)定顯著水平cMET和ErbB3變化無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，EGFR/Cmet（E/M-指數(shù)）相對(duì)高的患者PFS更好隨著cMET參與的程度越高（或E/M越低），NSCLC的臨床結(jié)果越差PFS越短(8個(gè)月)的患者,結(jié)論：cMET和ErbB3在NSCLC患者對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥過(guò)程中具有重要作用

14、E/M指數(shù)及其活化可作為選擇EGFR抑制劑和cMET抑制劑的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但還需要前瞻性臨床研究的驗(yàn)證,Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,新藥,化療,持續(xù)EGFRTKI+化療,獲得性耐藥的治療策略,局部治療放療，手術(shù),Cheung HW et al C

15、ancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.,獲得性耐藥的局部治療 ：MSKCC經(jīng)驗(yàn),184顱外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PD自局部治療時(shí)間中位TTP：10個(gè)月中位至新的全身治療時(shí)間：22個(gè)月

16、中位OS：41個(gè)月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.,局部治療聯(lián)合TKI治療,研究結(jié)果38例ALK+患者，28例 (74%)進(jìn)展中位PFS1 = 9.0個(gè)月27例EGFR突變患者，23例 (85%)進(jìn)展中位PFS1 = 13.8個(gè)月所有患者中位PFS1 = 10.3個(gè)月51例進(jìn)展患者中，25例適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療,Weickhardt AJ, et al. J Thor

17、ac Oncol 2012; 7(12):1807-1814.,來(lái)自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動(dòng)患者 (EGFR突變或ALK陽(yáng)性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼PFS 1定義為進(jìn)展<4個(gè)部位，所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS 2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時(shí)間,EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療,日本一項(xiàng)回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/

18、63易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個(gè)月易瑞沙治療PD后的中位生存時(shí)間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個(gè)月PD后中位易瑞沙治療時(shí)間3.2個(gè)月,Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.,EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)吉非替尼治療,由于許多因素對(duì)生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行了多因素分析，以評(píng)估與進(jìn)展后生存

19、最相關(guān)的因素獨(dú)立預(yù)后因素包括：良好的PS (0-1)與更長(zhǎng)時(shí)間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個(gè)月，無(wú)繼發(fā)EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個(gè)月，有繼發(fā)EGFR T790M突變從另2例PFS<9個(gè)月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒(méi)有檢測(cè)到EGFR T790M突變,Asami K, et al. Lung Cancer 2013;

20、79:276-282.,耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇,Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2011;17:5530-5537.,Re-challenge,,EGFR-TKI耐藥后再次TKI治療,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,吉非替尼再次治療OS的COX分析,Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P.,811

21、4：EGFR-TKI敏感NSCLC進(jìn)展后比較化療?厄洛替尼的隨機(jī)II期研究,主要終點(diǎn)：PFS研究假設(shè)：厄洛替尼可延長(zhǎng)PFS，從對(duì)照組的3個(gè)月延長(zhǎng)至4.5個(gè)月由于入組緩慢，研究早期中止兩組基線特征分布均衡，但化療組女性更多 (P=0.075),Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.,8114：EGFR-TKI敏感NSCLC進(jìn)展后比較化療?厄洛替尼的隨機(jī)II期研究,多因素分析顯示女性對(duì)O

22、S有影響(HR=0.1)，但對(duì)PFS無(wú)影響(HR=0.49)39例患者可檢測(cè)EGFR狀態(tài)，兩組的PFS與OS均無(wú)顯著性差異化療+厄洛替尼組的毒性多于化療組致死性毒性：化療+厄洛替尼組2例； 化療組1例3/4級(jí)不良事件：化療+厄洛替尼組24例；化療組7例,結(jié)論：與單純化療相比，化療聯(lián)合厄洛替尼治療既往厄洛替尼獲益但進(jìn)展的患者無(wú)額外獲益，聯(lián)合組毒性顯著更多,Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 81

23、14.,內(nèi)容,TKI獲得性耐藥的定義和臨床進(jìn)展模式TKI獲得性耐藥的機(jī)制TKI耐藥后的治療策略局部治療/TKI治療/化療新的靶向藥物治療,8107：Buparlisib(BKM120)聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,3個(gè)治療劑量,,入組患者包括,8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSC

24、LC的IB期研究,DLT & RP2D：劑量限制性毒性為3級(jí)腹瀉與乏力推薦用于II期研究的劑量為BKM 80mg/d+吉非替尼250mg/d 連續(xù)給藥治療前的活檢：T790M突變：50% (6/12)cMET擴(kuò)增 (>5個(gè)拷貝數(shù))：44% (4/9)PIK3CA突變：0/12PTEN缺失：0/11,Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑；R2PD=推薦II期研究的劑量,Tan DSW, et al.

25、2013 ASCO Abstract 8107.,8107：Buparlisib聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的IB期研究,中位PFS：2.8 (2.3-8.1)個(gè)月,Buparlisib是一種泛I類PI3K抑制劑,Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.,治療持續(xù)時(shí)間；最佳療效,結(jié)論：研究推薦推薦劑量為吉非替尼250mg和BKM80mg每日給藥方案研究確認(rèn)40%的患者出現(xiàn)代

26、謝活性降低(>25% SUVmax)在攜帶T790M突變和c-MET突變的TKI耐藥NSCLC患者中僅觀察到輕微緩解常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉和乏力,8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,8110：阿法替尼/西妥昔單抗/厄洛替尼在厄洛替尼獲得性耐藥患者衍生移植瘤模型中的不同作用,21天治療

27、期間，阿法替尼、西妥昔單抗、阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗三組均出現(xiàn)完全緩解，然而厄洛替尼治療出現(xiàn)暫時(shí)生長(zhǎng)延緩?fù)Ｋ幒?，厄洛替尼組進(jìn)展快速，阿法替尼治療組2周內(nèi)進(jìn)展，西妥昔單抗和阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗組仍處于完全緩解6小時(shí)時(shí)，厄洛替尼與阿法替尼組顯著降低EGFR磷酸化水平以及AKT1/2、ERK1、p38a、RSK1和p70S6K水平24小時(shí)時(shí)，厄洛替尼組腫瘤恢復(fù)到基線狀態(tài)，阿法替尼組顯示中度緩解，西妥昔單抗單藥或聯(lián)合阿法替尼對(duì)pEGFR的

28、抑制最大，并且持續(xù)抑制所有下游效應(yīng)子,結(jié)論：在LG703 PDX模型中，西妥昔單抗與西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼治療后出現(xiàn)CR，并對(duì)pEGFR和多個(gè)下游信號(hào)傳導(dǎo)因子有持續(xù)抑制作用相反，厄洛替尼僅表現(xiàn)出暫時(shí)的延緩腫瘤生長(zhǎng)以及短暫的EGFR通路因子抑制,Mark PC, et al. 2013 ASCO Abstract 8110.,阿法替尼 + 西妥昔單抗：II期臨床研究,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Ab

29、stract 7525.,EGFR突變狀態(tài)與MTD時(shí)的最佳療效,Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究,采用Simon mini-max設(shè)計(jì)確定樣本量：I階段：16例(≥2例緩解 → II階段)II階段：9例主要終點(diǎn)：8周時(shí)ORR 基線特征：女18例；中位年齡59歲獲得性耐藥前

30、EGFR-TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月入組時(shí)腫瘤再次活檢證實(shí)10例患者伴EGFR T790M,AUY922是一種HSP90抑制劑,Johnson ML, et al. 2013 ASCO Abstract 8036.,8036：AUY922 + 厄洛替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR突變肺癌的II期研究,常見(jiàn)不良事件腹瀉、乏力、肌痛、惡心和短暫閃光或夜盲,結(jié)論：AUY922+厄洛替尼治療EGFR TKI獲得性耐藥的EGFR突