耐藥陽性菌治療策略起點(diǎn)中點(diǎn)終點(diǎn)

1、關(guān)注感染患者整體轉(zhuǎn)歸——ICU耐藥陽性菌感染治療策略,馬曉春中國(guó)醫(yī)大一院 2013-3,起點(diǎn)-中點(diǎn)-終點(diǎn),提綱,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2

2、012, 18:187-193,Bad Bugs--MRSA,,,,50.6%,金色葡萄球菌及MRSA檢出率居高不下,35.6%,ICU--MRSA感染部位分布,,,MRSA與預(yù)后,MRSA感染是ICU住院死亡的獨(dú)立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50% higher likelihood of hospital death,MRSA病死率：65-80%,Eur respire j 2008; 31:625-632Int j a

3、ntimicrob agents 2011; 38:331-335,治療MRSA感染,ICU耐藥陽性菌感染治療,療效=一切？療效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期間？長(zhǎng)期？何謂“治愈”……,,全局觀,起點(diǎn)——治療方案制定的基石,MRSA感染重癥患者特點(diǎn),病情危重，免疫力低下廣譜抗生素應(yīng)用各種侵入性操作機(jī)械通氣器官功能障礙 腎臟 呼吸 循環(huán) 凝血,藥物選擇難度更大（器官平衡

4、）藥代藥效動(dòng)力學(xué)的改變治療效果評(píng)價(jià)是難點(diǎn),,宿主因素,結(jié)論：APACHE II score was an independent predictor of both mortality and clinical failureThe other independent predictor of mortality was age, which has already been associated with 28-day mor

5、tality in patients with nosocomial pneumonia in the ICU, those with VAP , and specifically in patients with MRSA VAP.,APACHE Ⅱ評(píng)分和年齡對(duì)于MRSA感染患者預(yù)后有顯著影響,病原菌,,,約80%和70%的MRSA對(duì)TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對(duì)?內(nèi)酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率

6、＜10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株,CHINET2011,耐藥G+感染藥物治療選擇,MRSA感染部位藥物治療選擇,PK/PD——治療方案的重要參數(shù),藥代動(dòng)力學(xué)(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時(shí)間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率),藥效學(xué)(PD)：反應(yīng)抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最

7、低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度),,,PK/PD,PK/PD研究有利于更真實(shí)反映藥物在體內(nèi)抗菌過程，指導(dǎo)臨床用藥只有將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效,1.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版,PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)及目標(biāo)值,對(duì)于利奈唑胺和糖肽類PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)

8、還存在爭(zhēng)議，目前更傾向于采用AUC/MIC這一指標(biāo),,利奈唑胺,AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測(cè)獲得良好療效,,萬古霉素,AUC0~24h/MIC≥400，可作為預(yù)測(cè)臨床和微生物學(xué)治療成功的PK/PD指標(biāo),1.Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23.2.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70,PK/PD參數(shù)預(yù)測(cè)

9、療效,利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測(cè)獲得良好療效,Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42(15):1411-23.,細(xì)菌清除可能概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,治療天數(shù)(天),AUC/MIC≥105(n=40),AUC/MIC＜105(n=29),P=0.0280,P=0.0067,臨床治愈可能概率,AUC/

10、MIC,10,100,1000,菌血癥,下呼吸道感染,,,1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.2.Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.,治療金葡菌肺炎，萬古霉素 AUC24/MIC＜400時(shí)，細(xì)菌清除率低1,PK/PD參數(shù)預(yù)測(cè)療效,,治療時(shí)間 (天數(shù)),,,,10,20,30,

11、,細(xì)菌培養(yǎng)陽性率(%),0,20,,,,,40,60,80,100,,,一項(xiàng)對(duì)160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，評(píng)價(jià)萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究,治療成功率(%),AUC/MIC≤345,AUC/MIC >345,n=21,n=32,一項(xiàng)對(duì)70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬古霉素，進(jìn)行劑量調(diào)整達(dá)到血藥濃度在10-30mg/mL，評(píng)價(jià)萬古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究,治療呼吸道感染，萬古霉素A

12、UC24/MIC≤345時(shí)，療效顯著降低2,萬古霉素需獲得較高AUC/MIC，才能達(dá)到良好治療效果,AUC/MIC值的累積反應(yīng)率,與糖肽類相比，利奈唑胺獲得有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率更高,累積反應(yīng)率(%),600mg q12h 400mg qd 800mg qd 1g q12h 1g q8h,采用Monte-Carlo模擬法評(píng)估利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素治療葡萄球菌感染時(shí)達(dá)到有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率；設(shè)

13、定利奈唑胺AUC/MIC>82.9為有效，糖肽類則>345為有效,Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116–123.,,藥物的組織濃度＝藥物的靶組織濃度藥物的組織濃度＝藥物的總組織濃度藥物的總組織濃度可能高估或低估藥物的組織濃度藥物的總組織濃度通過研磨組織或溶解組織獲得由于不同組織是不同的分布室（胞間液、細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器）藥物不是以均質(zhì)的方式分布的,

14、藥物組織濃度,正確理解藥物的組織濃度組織濃度：是指組織間隙中游離的藥物濃度它是一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)模型參數(shù),能夠更好地說明抗菌藥物的臨床療效,Mouton JW,et al. J. Antimicrob Chemother.2008 Feb;61(2):235-7.胡晉紅等.藥學(xué)服務(wù)與研究.2005;5(4):321-324.,藥物組織濃度的認(rèn)識(shí)誤區(qū),×,×,√,,組織穿透性,*ICU的VAP患者，給予替

15、考拉寧12mg/kg ,1次/日數(shù)據(jù)，無健康人數(shù)據(jù),Oliver et al. Intensive Care Med (2006) 32:775–779,綜合各項(xiàng)影響因素，利奈唑胺對(duì)肺組織穿透性強(qiáng)于萬古霉素和替考拉寧,利奈唑胺,萬古霉素,替考拉寧,藥物結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性決定其組織穿透性,組織分布濃度,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5

16、. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,利奈唑胺可快速分布于灌注良好的組織,利奈唑胺快速穿透分布于各種組織,12例胯關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，術(shù)前

17、給予利奈唑胺600mg，20分鐘內(nèi)靜脈滴注，同時(shí)頭孢孟多1g靜脈注射。術(shù)中監(jiān)測(cè)各組織藥物濃度，計(jì)算藥物組織穿透率。,組織藥物濃度 (mg/L）,時(shí)間（分鐘）,Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. Jul 2002;50(1):73-77.,MIC=2 mg/L,中點(diǎn)——進(jìn)階考慮及個(gè)體化,抗生素患者退熱速度對(duì)比,利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者的退熱時(shí)間較萬古霉素更短,患者退熱時(shí)間(天),Jak

18、sic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效,MITT:修正意向治療人群；ME:微生物可評(píng)估人群,P=0.04,P=0.01,細(xì)菌毒素,細(xì)菌外毒素多為蛋白質(zhì)性質(zhì)，可分為腸毒素、細(xì)胞毒素、溶細(xì)胞毒素和神經(jīng)毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌腸毒素在膿毒癥及MO

19、DS發(fā)病中具有重要意義外毒素可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙造成細(xì)胞功能異常甚至破壞，對(duì)機(jī)體有廣泛的毒性作用和損傷效應(yīng),1.彭志齊等.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2000;20(4):253-254.2.姚詠明等.中華創(chuàng)傷雜志.2004;20(12):711-714.,細(xì)菌外毒素是G+菌主要致病因子之一,減少細(xì)菌毒素的釋放,金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放,Bernardo

20、 K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,利奈唑胺有效減少細(xì)菌外毒素的釋放,葡萄球菌腸毒素A,葡萄球菌腸毒素B,重癥患者M(jìn)RSA治療與腎臟功能,MRSA感染本身引起的腎功能損害MRSA治療導(dǎo)致的腎功能損害MRSA合并急性腎損傷患者感染時(shí)的治療,,,,,,,萬古霉素腎毒性機(jī)制,動(dòng)物研究提示：通過萬古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞壞死,最新版希氏內(nèi)科學(xué),認(rèn)為萬古霉

21、素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)：在萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián),動(dòng)物研究：氧化應(yīng)激可能是萬古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ),研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分5,糖肽類藥物腎臟毒性的發(fā)生機(jī)制,糖肽類腎毒性機(jī)制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進(jìn)行了探索，以萬古霉素腎毒性機(jī)制為例：,Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.

22、Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5. 6Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th,KDIGO指南：保護(hù)AKI患者腎功能,急性腎損傷(AKI)診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h內(nèi)血肌酐上升≥26.5 μmol/l

23、(0.3 mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量<0.5ml /kg/h ，持續(xù)6 h以上,AKI的管理：腎功能保護(hù),,盡可能停用所有腎毒性藥物,ZEPHyR研究：萬古霉素腎毒性發(fā)生率是利奈唑胺的2倍（18.2% vs 8.4%）,ZEPHyR研究中腎毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：肌酐值增加0.5mg/dl(基線值正常的患者)或上升50%(基線值異常的患者)；該標(biāo)準(zhǔn)與AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,1.KDIGO Clinical pra

24、ctice Guideline for acute kidney injury.20122. Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9.,終點(diǎn)——長(zhǎng)期預(yù)后和終極目標(biāo),病人整體轉(zhuǎn)歸臨床療效微生物學(xué)療效（致病菌的清除/抑制）炎癥/血象臟器功能性恢復(fù)…..藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)More？,MRSA肺炎臨床療效對(duì)比,微生物學(xué)應(yīng)答率(%),利奈唑胺

25、 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素 利奈唑胺 萬古霉素,EOS,EOT,EOS,EOT,58.1%(97/167),47.1%(82/174),95% CI: .4, 21.5,81.9%(149/182),60.6%(114/188),95% CI: 12.3, 30.2,61.4%(35/57),50.0%(26/5

26、2),82.6%(76/92),54.1%(59/109),Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9.,68.3%56/82,49.0%73/149,48.2%55/114,51.8%(59/114),51.0%(76/149),31.7%(26/82),36.1%(35/97),ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的微生物

27、學(xué)應(yīng)答率,MRSA肺炎臨床療效對(duì)比,ZEPHyR研究：利奈唑胺治療MRSA肺炎的臨床應(yīng)答率,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):621–9.,臨床應(yīng)答率(%),主要研究終點(diǎn),次要研究終點(diǎn),EOS時(shí)PP人群,EOS時(shí)mITT人群 EOT時(shí)PP人群 EOT時(shí)mITT人群,P=.04295% CI: .5, 21.6,95% CI

28、: .1, 19.8,95% CI: 4.9, 22.0,95% CI: 4.0, 20.7,95/165,102/186,150/180,161/201,81/174,92/205,130/186,145/214,一項(xiàng)IV期、隨機(jī)、雙盲、多中心、國(guó)際對(duì)照研究，對(duì)比利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)及健康護(hù)理相關(guān)性肺炎(HCAP)的療效、安全性和耐受性EOS：研究終點(diǎn)；EOT：治療終點(diǎn)；PP人群：符合方案人群；

29、 mITT人群：修正意向治療人群,利奈唑胺 萬古霉素,,,抑菌作用研究結(jié)果,利奈唑胺有效抑制MRSA生長(zhǎng),利奈唑胺有效抑制VRE生長(zhǎng),時(shí)間(h),㏒10 CFU/ml,0,,0 4 8 24 48 72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、對(duì)照組(未使用抗菌藥),斯沃600mg q12h,Boak LM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(4):1287-92,0 4 8 24 48 72,時(shí)間(h),一項(xiàng)體外研究，評(píng)估不同劑量利奈唑胺對(duì)MRSA、 hVISA、 VISA及VRE的抗菌活性,細(xì)菌學(xué)研究提示,利奈唑胺有效減少

31、細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)，療效優(yōu)于萬古霉素,24h后log10CFU變化值,P=0.013,P=0.026,P=0.023,Tessier PR et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;2012;56(5):2342–234.,采用小鼠肺炎模型，評(píng)估利奈唑胺(120mg/kg q12h)、萬古霉素(25mg/kg q12h )及一種3期臨床藥物對(duì)MRSA的抗菌活性,,,小鼠MRSA感染2h及6h后，

32、測(cè)定肺部炎癥因子水平。結(jié)果表明： 利奈唑胺治療可明顯減少小鼠肺部炎癥因子（IL-6, IL-12, TNF-α）水平，而萬古霉素組沒有此現(xiàn)象。,肺部炎癥用因子,利奈唑胺可以抑制肺部炎癥因子產(chǎn)生,Sadako Yoshizawa, Kazuhiro Tateda, Tomoo Saga, Yoshikazu Ishii, and Keizo Yamaguchi, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56

33、(4):1744-1748,使用利奈唑胺或萬古霉素治療小鼠MRSA肺炎，測(cè)定肺部細(xì)菌數(shù)量和炎癥因子的水平；亞抑菌濃度利奈唑胺與MRSA培養(yǎng)液混合培養(yǎng)之后，將過濾的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判斷此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的釋放。,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2009 Apr;37(2):123-32. Epub 2009 Mar 9,MRSA感染提高治療成功率和降低死亡率的代價(jià)？,Euro 420=clinical cure 8.7%↑, su

34、rvival 13.2% ↑ 避免不恰當(dāng)和充分的經(jīng)驗(yàn)治療，值得否？,臟器功能的恢復(fù)？（有待更多研究佐證）,More facets？More considerations？More data？,要更好地實(shí)現(xiàn)治愈的終極目標(biāo),小結(jié)與思考,ICU耐藥菌感染病人病情嚴(yán)重，病死率高，治療考慮要懷有全局觀治療方案的制定需以病人、致病菌和藥物綜合考慮作為出發(fā)點(diǎn)治療過程中要重視病人臟器負(fù)擔(dān)及細(xì)菌毒素等影響因素，使抗感染療程快速、適當(dāng)、安全臨床