骨科大手術后靜脈血栓性疾病的預防與治療

1、骨科大手術后靜脈血栓性疾病的預防與治療,前言,靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，由于二者在發(fā)病機制上存在相互聯(lián)系，目前已將二者作為統(tǒng)一的疾病。,前言,VTE很常見，在美國和歐洲發(fā)病率為千分之一，而且有增加的趨勢，并與死亡危險增加有關，深靜脈血栓和肺栓塞的早期死亡率均很高，分別為3.8％和38.9％。,前言,無創(chuàng)診斷技術的發(fā)展使VTE的診斷簡化，檢出率提高。但致死性PE可以是疾病的首發(fā)表現(xiàn)。此外，高齡是

2、VTE及其并發(fā)癥的危險因素，老齡人口的增加必將導致未來該疾病的致死和致殘率增加。肺栓塞一旦發(fā)生后果嚴重，靜脈血栓栓塞應該重在預防。,前言,流行病學研究顯示靜脈血栓栓塞(VTE)是住院病人致死和致殘的主要原因之一。PE是最常見且可預防的院內死亡病因，預防PE也是降低住院患者死亡率的最重要策略。大塊PE發(fā)生前通常沒有先兆，因此這類患者的心肺復蘇成功率極低。住院期間因PE死亡的患者中，70－80％在死亡前根本沒有考慮到PE的可能。,危險因素及

3、分層,大多數(shù)住院患者存在一種或多種VTE危險因素，這些危險因素通?；旌痛嬖?。對于住院病人應常規(guī)進行VTE危險因素的評價并針對性的采取預防措施。,,VTE危險因素：,,預防VTE首先應該將病人進行危險分層并采取分組預防的策略，分層的標準主要包括：年齡、疾病性質和患者自身的因素等。 影響外科手術患者發(fā)生VTE的因素主要包括為手術類型和手術時間，以及患者自身的因素，根據(jù)上述因素對患者進行危險分層并采取相應的預防措施。,,

4、危險分層：,,,,VTE的診斷,約 50% ~ 80% 的DVT可無臨床表現(xiàn),由于可并發(fā)致命性PTE和遠期下肢深靜脈功能不全,其危害極大,及時發(fā)現(xiàn)和治療都有賴于對疾病狀態(tài)的早期發(fā)現(xiàn)和正確診斷。,一、DVT的診斷,1. 有癥狀和體征的DVT臨床特點 (1)多見于手術后、創(chuàng)傷、晚期腫瘤、昏迷或長期臥床的患者。 (2)起病較急,患肢腫脹、發(fā)硬、疼痛,活動后加重,偶伴有發(fā)熱、心率加快。 (3)血栓部位壓痛,沿血管可捫及索狀物,

5、血栓遠端肢體或全肢體腫脹,皮膚呈青紫色,皮溫降低,足背、脛后動脈搏動減弱或消失,或出現(xiàn)靜脈性壞疽。血栓延伸至下腔靜脈時,兩下肢、臀部、下腹和外生殖器均明顯水腫。血栓發(fā)生在小腿肌肉靜脈叢時,Homan征和Neuhof征陽性。,Homan征,即直腿伸踝試驗。檢查時讓患者下肢伸直,將踝關節(jié)背屈時,由于腓腸肌和比目魚肌被動拉長而刺激小腿肌肉內病變的靜脈,引起小腿肌肉深部疼痛,為陽性。 Neuhof征,即壓迫腓腸肌試驗。 (4)后期

6、血栓機化,常遺留靜脈功能不全,出現(xiàn)淺靜脈曲張、色素沉著、潰瘍、腫脹等,稱為深靜脈血栓形成后綜合征。分為:周圍型,以血液倒灌為主;中央型,以血液回流障礙為主;混合型,既有血液倒灌,又有回流障礙。 (5)血栓脫落游走可致PTE(見后)。,2. 靜脈血栓形成的輔助檢查,可根據(jù)患者病情、醫(yī)院設備、醫(yī)師經(jīng)驗等做如下選擇: (1)加壓超聲成像:通過探頭壓迫觀察等技術,可發(fā)現(xiàn)95%以上的近端下肢靜脈血栓,靜脈不能被壓陷或靜脈腔內無血流信

7、號,為DVT的特定征象和診斷依據(jù)。該方法為無創(chuàng)檢查,應做為篩查的首選手段。高度可疑者,如陰性應在5~7天后復查。對腓靜脈和無癥狀的下肢深靜脈血栓,陽性率較低。 (2)彩色多普勒超聲探查:其敏感性、準確率均較高,亦系無創(chuàng)檢查,適用于對病人的篩選、監(jiān)測。,(3)放射性核素血管掃描檢查 (RDV):利用核素在下肢深靜脈血流或血塊中濃度增加,通過掃描而顯象,是診斷 DVT 有價值的無創(chuàng)檢查。(4)螺旋CT靜脈造影(CTV):是近年出

8、現(xiàn)的新的 DVT 診斷方法,可同時檢查腹部、盆腔和下肢深靜脈情況。(5)靜脈造影(venography):是確定診斷的“金標準”,但屬于有創(chuàng)檢查,且費用高。,(6)阻抗體積描記測定(IPG): 其原理是在大腿處放置一個袖帶,探測充氣前后下肢血流量的變化,袖帶放氣,下肢容量迅速恢復到基線水平被用做是靜脈可變性指數(shù)。IPG檢測對無癥狀DVT的敏感性差、陽性率低,對有癥狀的近端DVT具有很高的敏感性和特異性,且操作簡單

9、,費用較低。,(7)血漿D-二聚體測定: 用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測,敏感性較高(>99%)。急性DVT或PTE時D-二聚體多大于500 μg/L,故如D-二聚體<500 μg/L可以除外診斷。由于在手術后短期內病人D-二聚體幾乎都呈陽性,對于DVT的診斷或者鑒別診斷價值不大,但可用于術前DVT高危病人的篩查。同時,它對靜脈血栓栓塞的診斷并非特異,如腫瘤、炎癥、感染、壞死等很多可產(chǎn)生纖維蛋白的情

10、況時,D-二聚體也可大于500 μg/L,故預測價值較低,陽性亦不能據(jù)此診斷DVT或PTE。另外,該項檢查對80歲以上的高齡患者特異性也較低,不宜用于這些人群。,二、PTE的診斷,1. PTE 的臨床表現(xiàn) 肺栓塞的臨床表現(xiàn)主要決定于肺血管堵塞的多少，發(fā)生速度，和心肺的基礎狀態(tài)?；居兴膫€臨床癥候群。,1）急性肺心病：突發(fā)呼吸困難、瀕死感、紫紺、右心衰竭、低血壓、肢端濕冷（見于突然栓塞2個以上肺葉的患者）2）肺

11、梗塞：突然呼吸困難、胸痛、咯血、胸膜摩擦音、胸腔積液3）“不能解釋的呼吸困難”：栓塞面積相對較小，是提示死腔增加的唯一癥狀4）慢性反復性肺血栓栓塞：起病緩慢、發(fā)現(xiàn)較晚，主要表現(xiàn)為重癥肺動脈高壓和右心功能不全,3.肺栓塞血流動力學改變,肺栓塞血流動力學反應主要決定于肺栓塞血管的多少和患者心肺基本功能狀態(tài)。肺血管床堵塞50%以上的重癥患者可發(fā)生右心衰竭、右心排血量下降，繼發(fā)左心排血量下降、血壓下降。栓塞前有心肺疾病患者更易引起右心衰竭和

12、死亡。,4. 肺栓塞后功能改變,一、較大的肺栓塞可引起反射性支氣管痙攣，增加氣道阻力，肺通氣量下降，造成呼吸困難；二、發(fā)生肺栓塞后，肺泡表面活性物質減少，肺發(fā)生萎縮，肺的順應性降低；三、肺栓塞后，栓塞部分肺泡形成死腔樣通氣，不能進行氣體交換，未栓塞部分血流量相對增加，造成肺內分流，導致肺通氣/灌注比例嚴重失衡,5. PTE 的輔助檢查：可根據(jù)患者病情、醫(yī)院設備、醫(yī)師經(jīng)驗等做如下選擇:⑴胸部 X 線片:通常有異常表現(xiàn),最常見的為兩

13、肺 ( 血管 ) 紋理分布不均勻、肺動脈段膨隆、肺梗死、右心房、右心室增大及胸膜滲出,但不特異,主要用于除外其他原因引起的呼吸困難和胸痛。⑵血氣分析:PTE 通常伴有低氧血癥,但超過20% 的患者動脈血氧分壓 (PaO2) 正常。,⑶心電圖: PTE 患者可有右心室負荷過重的心電圖表現(xiàn)(SⅠQⅢTⅢ 圖形,V1~V3 導聯(lián) T 波倒置,右束支傳導阻滯),這種改變通常與嚴重的 PTE 相關,但各種原因導致的右心

14、室勞損時也可以出現(xiàn)。,⑷放射性核素肺掃描檢查: 是無創(chuàng)的診斷技術,應用安全,但特異性有限,對可疑的 PTE 診斷有一定價值。該方法由兩部分組成:灌注顯像和通氣顯像。對于灌注顯像,患者仰臥位深呼吸時靜脈注射 99m锝標記的巨聚蛋白(MMA)。結果是微粒被均勻地分布到肺毛細血管床,而毛細血管段將出現(xiàn)暫時的阻滯。在肺動脈分支發(fā)生閉塞的情況下,更多外周血管床沒有微粒分布,隨后顯影中該區(qū)成為“冷區(qū)”。通氣顯像使用包括81

15、m氪、DTPA、133氙和 99m锝標記的碳原子等在內的多種物質。,⑸螺旋 CT 肺動脈造影 ( CTPA ): 由于敏感性、特異性可達 95%,已成為急性 PTE 一線篩選方法。CTPA 可以直接看到肺動脈內的血栓,表現(xiàn)為血管內的低密度充盈缺損,部分或完全包圍在不透光的血液之間;或者完全性充盈缺損,遠端血管不顯影。PTE 的間接征象包括:以胸膜為底的高密度區(qū)、條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張、中心或遠端肺動脈擴張及面

16、積大小不等的胸膜浸潤。,⑹肺血管造影: 使用指征為:無創(chuàng)性檢查無明確結果或無法得到結果;在有極高出血危險的罕見情況下 ( 如神經(jīng)外科術后 );肺掃描結果異?；蚋叨瓤梢?使用溶栓和肝素治療有禁忌證。應注意碘過敏的禁忌證。肺血管造影的相對禁忌證包括:腎功能損害、左束支阻滯、嚴重的充血性心力衰竭和嚴重的血小板減少癥、嚴重的肺動脈高壓(平均肺動脈壓>40 mmHg)。急性 PTE 直接的血管造影征象包括血管完全阻塞

17、(最好是造影劑柱有凹的邊緣)或充盈缺損。PTE 的間接征象包括造影劑流動緩慢,局部低灌注,肺靜脈血流減慢或延遲。,⑺超聲心動圖: 可在床邊進行。對于鑒別突發(fā)的呼吸困難、胸痛、循環(huán)衰竭及需考慮急性大面積 PTE 診斷的其他臨床情況特別有價值。超聲心動圖提示的右室壓力負荷過重的特征僅可間接支持 PTE 的診斷,顯示肺動脈近端的血栓也可確診。⑻血漿 D-二聚體測定: 如前述,其診斷或鑒別診斷的價

18、值不大,但如<500 μg/L 可以除外 PTE。,圍手術期靜脈血栓的預防,根據(jù)患者的年齡、手術的規(guī)模及危險因素，分4個等級進行預防,圍手術期靜脈血栓的預防,1、低危：無需特殊預防措施，堅持早期持續(xù)活動2、中危：推薦小劑量UFH(5000 Bid)或LMWH≤3400U/d3、高危：推薦推薦小劑量UFH(5000 Tid)或LMWH＞3400U/d,圍手術期靜脈血栓的預防,4、極高危：推薦藥物（小劑量UFH Tid或 LMW

19、H＞3日）聯(lián)合機械性預防措施（可計量壓力的彈力襪或間斷的充氣壓迫裝置）。某些極高?；颊呓ㄗh出院后繼續(xù)LMWH預防性抗凝治療。,藥物預防,大量薈萃分析及安慰劑對照、雙盲、隨機臨床研究已證實預防劑量的低劑量普通肝素（LDUH）、低分子量肝素（LMWH）、或維生素K拮抗劑（VKA）幾乎不增加有臨床意義出血并發(fā)癥的危險，新的抗凝藥物如戊糖的證據(jù)也越來越多。有很好的證據(jù)表明采取正確預防策略能夠達到理想的危險/獲益和費用/效益。預防血栓策略不僅能改

20、善患者預后，而且還能降低住院總費用。,一、抗血小板藥物,阿斯匹林等抗血小板藥物對減少動脈粥樣硬化或高危人群的主要血管事件非常有效。有證據(jù)表明抗血小板藥物對合并VTE危險的住院患者有保護作用，但不建議單獨使用阿斯匹林預防VTE，主要的原因是支持抗血小板藥物的臨床研究規(guī)模小，設計有缺陷，結果不一致，其療效較其他預防方法差，如低分子肝素。,二、抗凝治療,1．普通肝素 在靜脈血栓的預防中，有大量研究證實了皮下注射普通肝素的

21、療效，但皮下注射普通肝素較靜脈用藥生物利用度減少。皮下注射低劑量的普通肝素適合中、高危的患者，如：普通外科手術、內科住院病人、婦產(chǎn)科和泌尿外科手術。但對于極高危的患者，不適于單獨應用，如髖和膝關節(jié)置換術的預防，以及其他外科手術伴有多重危險因素的病人等。,劑量：根據(jù)患者的危險級別不同，推薦兩種劑量，無需監(jiān)測APTT。 中危劑量： 5000U 每天兩次，皮下注射。 高危劑量： 5000U 每天三次，皮下注射。治療開始

22、的時間： 大多數(shù)預防研究術前1－2小時給予 LDUH 5000U皮下注射， 術后開始用藥的時間：術后12-24小時，給予5000U Bid或Tid皮下注射。,2．低分子肝素,盡管不同LMWH的藥理特性有顯著區(qū)別，而且每種LMWH都應當被當作一種獨立的藥物，但研究結果表明不同LMWH的療效沒有明顯差別。目前還沒有直接比較不同LMWH在外科手術患者中療效的研究，不同制劑需要參照產(chǎn)品說明書中的推薦。 中危劑量：LMWH≤

23、3400U，每天一次 高危劑量：LMWH>3400U/天，每天一次,不同低分子肝素預防性抗凝治療的劑量,治療開始時間: 治療開始的時間受患者手術和出血危險的影響。要充分評估某種抗凝藥物的效果、出血風險來確定開始預防的時間，麻醉方式也可能對預防藥物的選擇和開始時間產(chǎn)生影響。,1）創(chuàng)傷：對大多數(shù)中危和高危創(chuàng)傷患者，一旦最初的出血控制后，即可開始。早期應用LMWH預防的禁忌證包括： 顱內出血、進行性出血、不能

24、控制的出血、無法糾正的嚴重的凝血功能障礙以及不完全性脊髓損傷伴可疑或已證明的脊柱周圍血腫。,不伴明顯出血的頭部損傷、內臟器官(如肺臟、肝臟、脾臟或者腎臟)的撕裂傷或挫傷、骨盆骨折后的腹膜后血腫以及完全性脊髓損傷等，在排除可能存在的進行性出血后，不是應用LMWH的禁忌證。 絕大多數(shù)患者能夠在創(chuàng)傷后36小時內開始應用LMWH進行預防。,2）矯形外科：LMWH在術前與術后應用的差別不大，這兩種方式均可采用。對于擇期全髖關

25、節(jié)置換 （THR）患者，LMWH術前12小時或術后12-24小時開始使用，或術后4-6小時首次給予較高預防劑量的半量，次日應用較高預防劑量。,3）髖部骨折：如果HFS未立即手術，建議術前即開始采取預防措施，給予短效抗凝劑如LDUH或LMWH，,4）對有出血高危因素的患者，建議首次應用LMWH的時間應延遲到術后12到24小時，直到經(jīng)檢查確認手術部位出血已基本停止。,5）急性脊髓損傷患者用LMWH預防，并且一旦成功進行基本的止血就應該開始應

26、用，如果CT掃描或MRI檢查提示不完全性脊髓損傷患者存在脊髓周圍血腫，應該延遲1-3天再開始應用LMWH。,治療持續(xù)時間：,1）對于絕大多數(shù)患者（包括手術和內科住院病人），預防性抗凝治療的最佳療程沒有明確。2）總的原則：中危和高危患者用藥直至患者恢復活動或出院即可。3）極高?；颊咝枰鲈汉罄^續(xù)應用2-4周，根據(jù)情況可能需要更長的時間。,延長治療：下列情況需要延長抗凝治療,1）THR或HFS患者建議延長預防時間至28-35天。矯形

27、外科大手術的患者如有以下因素則易發(fā)生VTE，如有VTE史或肥胖、活動較少、高齡或癌癥等。其它具有重要臨床意義的危險因素有充血性心力衰竭或COPD病史及女性等。出院后可選擇VKA(INR目標值為 2.5，范圍：2.0-3.0)代替LMWH進行預防。2）急性脊髓損傷期后，建議在康復階段繼續(xù)用LMWH預防或改用口服全劑量VKA 。,3. 磺達肝癸鈉（fondaparinux ）,磺達肝癸鈉是一種人工合成的戊糖，能選擇性地抑制凝血因子Xa。

28、至少有2項大規(guī)模臨床研究證實使用磺達肝癸鈉能有效預防THR患者發(fā)生DVT，兩項研究均表明與LMWH比較磺達肝癸鈉沒有增加出血危險，也有關于高危腹部外科手術的一項研究，但尚難以推薦。,1）用于擇期THR術、TKR術、髖部骨折術的圍手術期。2）術后留置硬膜外導管注射止痛劑的患者應用磺達肝癸鈉的安全性尚未得到證實。建議連續(xù)硬膜外止痛時不使用磺達肝癸鈉。3）劑量：每日2.5mg，皮下注射。4）開始時間：擇期THR、TKR、HFS術后6-8

29、小時開始應用。5）治療持續(xù)時間同低分子肝素。,4.直接凝血酶抑制劑,多項研究對直接凝血酶抑制劑的作用進行評價，此類藥物有水蛭素、美拉加群和口服制劑如希美加群。3項隨機臨床研究證明，THR患者術前使用重組復合物水蛭素(15mg 皮下注射，每日二次)比小劑量未分級肝素（LDUH）或LMWH更有效，而出血發(fā)生率沒有明顯差別。,Ⅱ期研究證實術前皮下注射美拉加群然后改為口服希美加群或術后單獨口服希美加群預防靜脈血栓的療效及安全性與LMWH相似。

30、 三項雙盲臨床研究對希美加群與合適劑量華法林的預防效果進行了比較，希美加群組于術后次日清晨開始口服24mg，每日二次，與調整劑量華法林比較療效和安全性相似，死亡率可能更優(yōu)。 至今美拉加群/希美加群預防方案在北美仍未獲批準。,5、維生素K拮抗劑（VKAs）,VKAs是有效的預防措施之一。由于VKAs是長期治療的主要藥物而起效慢，因此在急性期往往與肝素合用。與VKAs比較，LMWH和磺達肝癸鈉的有效

31、性更高及出血危險增加似乎。可能與其抗凝作用較快有關。,對于擇期THR或TKA、HFS患者，術前或者術后當晚應用合適劑量的VKA，一般術后3天INR才能達到目標值。 THR或TKA術后患者需延長預防時間者，可以采用VKA。 對處于脊髓損傷后康復階段的患者，推薦繼續(xù)使用LMWH預防或改用口服VKA預防，開始長期使用口服全劑量VKA抗凝應該至少在損傷1周后。 華法林的劑量：INR目標值2.5；

32、INR范圍2.0-3.0。,非藥物方法,1．活動 積極的活動可以減少VTE的發(fā)生，對于非嚴重內科疾病和活動不受限的小手術患者，僅需鼓勵及早活動即可，無需應用藥物。,2．腔靜脈濾器 一些專家建議對VTE的高危創(chuàng)傷患者預防性植入下腔靜脈濾器(IVCF)。沒有隨機臨床試驗研究患者使用IVCF的預防性作用，預防性植入IVCF并不能降低創(chuàng)傷患者的死亡率。而且在植入了IVCF仍有可能發(fā)生PE和致命性PE。植

33、入濾器面臨的最大挑戰(zhàn)是缺乏濾器有效性或效價比的證據(jù)。不建議常規(guī)植入IVCF作為預防措施，即使是VTE高?；颊咭膊煌扑]常規(guī)使用。適應證：近端DVT，全劑量抗凝治療有禁忌證或者近期接受大手術的患者。,3．機械性預防方法：VTE預防的機械方法可增加靜脈血流和/或減少下肢靜脈淤血，包括： ● 逐段加壓襪（GCS）或彈力襪、 ● 間斷氣囊壓迫（IPC）裝置 ● 下肢靜脈泵（VFP）,機械性方法可減少部分患者發(fā)生DVT的危險，但療

34、效遜于抗凝藥物，其最大優(yōu)勢在于沒有出血并發(fā)癥，但同時合并動脈供血不足患者應慎用GCS。目前，沒有一種機械方法被證實能減少死亡或PE的危險。這些設備應盡可能在雙腿應用，且一直持續(xù)到可以開始LMWH治療。極高?；颊邌为殤茂熜Р?，推薦與有效地抗凝治療聯(lián)合應用。,具有抗凝治療的指征，但具有高度出血危險，推薦首選機械方法預防血栓，持續(xù)到出血危險下降，包括普通外科、嚴重創(chuàng)傷，脊柱損傷，髖部骨折等。,單獨應用的適應證： 部分中危

35、患者，如腹腔鏡操作，大型婦科良性疾病手術無其他危險因素；大型開放性泌尿外科手術；擇期脊柱手術伴危險因素圍術期；顱內神經(jīng)外科手術：IPC聯(lián)合或不聯(lián)合GCS，優(yōu)于術后LDUH或LMWH。,與抗凝藥物聯(lián)合用于極高?；颊撸?普通外科手術患者合并多重危險因素者，婦科惡性腫瘤擴大術或伴其他危險因素，泌尿外科合并多重危險因素；脊柱手術合并多重危險因素；神經(jīng)外科手術伴高危因素。,靜脈血栓栓塞的治療,靜脈血栓栓塞性疾病已經(jīng)作為一個獨

36、立的疾病提出，DVT和PE的疾病過程表現(xiàn)相似，除了大面積PE和血栓栓塞性肺動脈高壓外，二者治療方案也相似。急性VTE的治療包括抗栓和溶栓藥物、器具或外科技術。還將涉及急性DVT和PE的兩個重要并發(fā)癥血栓后綜合征（PTS）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTPH）的治療。,靜脈血栓栓塞一旦發(fā)生，后果嚴重，治療主要目的是減少PE、預防血栓后綜合征和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、預防DVT和PE復發(fā)?？鼓委熓庆o脈血栓栓塞性疾病的基礎，需強調的問題是

37、有效的藥物和足夠的治療時間。 與以往的治療比較，目前VTE治療中最突出的變化是：LMWH的地位更加突出，口服VK拮抗劑的療程更加明確，溶栓、介入或外科取栓及腔靜脈濾器的適應證更加嚴格。,急性期治療,一、藥物治療 抗凝治療：急性期抗凝治療的目的是防止血栓蔓延及ＤＶＴ與ＰＥ的早期和晚期復發(fā)。初始治療有三種選擇：（1）按體重調整皮下注射LMWH，不需監(jiān)測；（2）靜脈注射UFH；（3）皮下注射UFH。,1．抗

38、凝治療開始的時間 一旦客觀檢查確定診斷應立即開始抗凝治療。如果臨床高度可疑而診斷性檢查延擱，在等待結果時就應開始治療，診斷明確后繼續(xù)治療。,2．抗凝藥物：,2.1 普通肝素（UFH）： 靜脈注射：仍是DVT首選的起始治療之一。UFH的治療窗窄，必須進行監(jiān)測以確保取得最佳療效和安全，最常用的監(jiān)測方法是aPTT。每個實驗室應使治療后的標準化aPTT范圍相當于amidolytic方法測定的抗Xa因子

39、活性在0.3~0.7IU/ml的血漿肝素水平，對每日需要應用大劑量UFH不能達到治療范圍aPTT的患者，推薦測定抗Xa因子水平以指導劑量。不推薦反復間斷靜脈推注UFH，出血危險較高。,UFH治療DVT時，首劑推注5000U，隨后第一個24小時內連續(xù)滴注至少30000U或按公斤體重80U/kg，繼以18U/kg/h維持。此后劑量采用標準算圖調整以迅速達到和維持合適（肝素治療水平）的aPTT。,皮下注射：皮下注射UFH 每日兩次可作為IV

40、UFH的替代方法。只要使用足夠的起始劑量，并調整劑量達到治療范圍aPTT，皮下注射UFH至少與I靜脈UFH一樣安全、有效。常規(guī)方案為：第一天，首次IV 5000U，隨后SC 17500U（2次/日）。應用皮下肝素時，上午用藥后6小時測定aPTT，調整UFH劑量使aPTT維持在正常1.5~2.5倍。迄今還沒有RCTs評估UFH或LMWH治療上肢DVT的有效性和安全性。,2.2低分子肝素（ LMWH ）：,與UFH比較，LMWH藥動學預測性

41、更好，生物利用度更佳。鑒于這些藥理學特點，可以根據(jù)體重調節(jié)皮下注射劑量，每日一次或兩次，多數(shù)患者無需鑒測。國內現(xiàn)有的低分子肝素劑量見下表，不同LMWH之間療效和安全性沒有差異,不同廠家制劑需參照其產(chǎn)品使用說明。,低分子肝素治療VTE藥物劑 量 1）依諾肝素100抗Ⅹa U/kg，Bid或 l mg/kg皮下注射，Bid 150抗Ⅹa U/kg，Qd 2）達肝素100抗Ⅹa U/kg，Bid 或 200抗Ⅹa U/k

42、g，Qd 3）那屈肝素85抗Ⅹa IU/kg，Bid 或 0.01ml/kg，Bid,LMWH優(yōu)于UFH，療效相當。LMWH的主要優(yōu)點在于使用方便，因出院早并可家庭治療，所以節(jié)省費用。 腎功能正常者LMWH優(yōu)于UFH；對于嚴重腎功能衰竭，靜脈UFH優(yōu)于LMWH。,在某些情況下如嚴重腎衰或妊娠時，需要測定血漿抗Xa水平調整劑量以達到治療目標。根據(jù)體重調整SC LMWH后4小時是測定抗Xa最合理的時間。一天兩次用

43、藥的治療范圍是0.6~1.0IU/mL。LMWH每日一次的靶目標值不清楚，1.0~2.0IU/mL似乎是合理的。 應該與VKA重疊并監(jiān)測INR。,2.3治療療程：,LMWH或UFH至少應用5天，并在治療第一天開始VKA。當INR穩(wěn)定并且>2.0時，停止肝素治療。對于大多數(shù)PE患者，長期治療首選VKA。當VKA治療有禁忌或合并癌癥時，可采用UFH或LMWH。尤其是對于癌癥患者，LMWH治療（最長3-6個月）比V

44、KA更有效，同樣安全，而且能夠改善癌癥患者的生存率。目前有證據(jù)的治療藥物包括：達肝素，先以200IU／kg體重，qd，治療1個月，隨后減至150IU/kg；那屈肝素，根據(jù)體重調整劑量，2周后減量至一半。,3.維生素K拮抗劑(VKA),VKA是PE長期治療首選的藥物，關于VKA最佳起始劑量無統(tǒng)一意見，起始劑量的窗口較大。國外報道的華法林起始劑量分別為5mg和10mg，以5mg為起始劑量發(fā)生過度抗凝和一過性高凝狀態(tài)均較少。中國人沒有相關的臨

45、床研究，但根據(jù)其他疾病的治療經(jīng)驗，建議首次劑量可以選擇3mg，而老年人和高危出血傾向患者應避免使用負荷量VKA，首次劑量可以適當減少，隨后應調整劑量使INR維持在2.5（2.0~3.0）。,4．新抗凝藥物,近年來，出現(xiàn)了多種新型抗凝藥物：合成戊糖fondaparinux用于靜脈血栓栓塞癥的初始治療至少與低分子肝素或普通肝素同樣安全有效。口服直接凝血酶抑制劑治療與傳統(tǒng)的低分子肝素之后加華法林治療一樣安全有效，無需監(jiān)測。,5.關于抗凝治療的

46、其他建議：,● 單純抗血小板治療（阿司匹林）VTE無效?！?非類固醇抗炎藥治療DVT的療效證據(jù)有限。不推薦應用非甾體類抗炎藥治療DVT● 特殊人群的監(jiān)測： 1）肥胖患者（體重超過150公斤）：根據(jù)體重調整的劑量可能導致過量。相反，采用固定劑量，容易出現(xiàn)劑量不足。此時應監(jiān)測抗Xa因子水平。,2）腎功能衰竭：對于嚴重腎功能不全（肌酐清除率小于25-30mL/min），普通肝素更為安全。如果使用低分子肝素，應監(jiān)測抗因子Xa活性，

47、以避免出血增加。對不同的低分子肝素來說，對嚴重肥胖或腎功能損害的患者，合適的劑量為應避免抗Xa因子活性>1.0IU/mL。,6、溶栓治療,抗凝治療能明顯降低VTE患者的死亡率和復發(fā)率。理論上，溶栓藥物可以溶解血栓，使阻塞的血管開通，與抗凝比較，溶栓能更加迅速改善影像學和血流動力學異常，但這些獲益是短暫的，對大多數(shù)VTE患者溶栓和抗凝治療的臨床預后如死亡率或癥狀緩解沒有差異。,因此，對VTE尤其是急性肺栓塞究竟哪些選擇溶栓哪些選擇抗

48、凝治療，一直存在爭議。DVT溶栓治療的主要爭議是能否預防PTS發(fā)生。評價抗凝和溶栓治療的獲益同時兼顧治療的風險，如出血。,6.1 適應證： 大多數(shù)VTE患者，不推薦常規(guī)應用靜脈溶栓治療，下列情況應該考慮： 1）新發(fā)生的大面積髂股血管DVT患者，盡管經(jīng)足量肝素治療仍存在因靜脈閉塞繼發(fā)肢體壞疽危險的患者。 2）急性大面積PE、血流動力學不穩(wěn)定、無出血傾向的患者。,3）對于超聲證實存在右室功能不全且血流動力學穩(wěn)定患者

49、，需要進一步研究證實溶栓治療是否優(yōu)于抗凝。 4）某些急性上肢DVT患者，例如出血危險低和最近新出現(xiàn)癥狀，建議給予短程溶栓治療，但目前還沒有RCTs評估溶栓治療上肢DVT的有效性和安全性。,6.2 溶栓的時間窗：,早期研究顯示，早期溶栓獲益增加。在UPET研究中，對于癥狀發(fā)作小于2天的患者尿激酶療效優(yōu)于癥狀發(fā)作2-5天的患者。隨后溶栓的時間窗擴大到14天，并顯示在PE發(fā)作后相對較長的時間內溶栓治療均可獲益?？傊S著時間延長溶

50、栓的療效逐漸降低。因此，PE發(fā)作后立即溶栓的患者最佳，但14天仍可獲益，越早越好。,6.3 溶栓藥物,建議使用短期靜滴溶栓優(yōu)于長時間靜滴。 1）鏈激酶首先予負荷量250000IU，隨后100000IU／h滴注24h； 2）尿激酶負荷量為4400IU/kg，繼以2200IU/kg滴注12h； 3）組織型纖溶酶原激活劑 （tPA）100mg滴注2h，同時合用肝素。 4）瑞替普酶 （Reteplas

51、e）治療VTE顯示了迅速溶解血栓的前景，用法:間斷30分鐘分兩次靜脈推注10U，但尚未批準。,溶栓前應該充分評價并去除可能使患者出血危險增加的因素。詳細的詢問病史和體格檢查以發(fā)現(xiàn)是否有胃腸道出血或顱內出血病變的征象。必要的實驗室檢查包括：血紅蛋白、血細胞壓積和血小板計數(shù)，血型以備輸血時用。,6.4 溶栓的禁忌證,近期（2個月內）腦血管疾病發(fā)作，或顱內或脊柱創(chuàng)傷或手術 活動性顱內出血（動脈瘤、血管畸型或腫瘤） 嚴重

52、內臟出血（6個月內） 未控制的高血壓 出血傾向，包括嚴重的腎功能衰竭和肝臟疾病 近期（10天）大手術，不可壓迫的穿刺、器官活檢或分娩 近期嚴重或輕微的創(chuàng)傷，包括心肺復蘇 感染性心內膜炎 妊娠 出血性視網(wǎng)膜病變 心包炎 動脈瘤,二、非藥物治療方法,1.制動 傳統(tǒng)上DVT患者在抗凝治療的同時建議臥床休息幾天，以避免

53、栓子脫落造成PE。兩個小樣本隨機研究顯示：在抗凝治療基礎上，臥床休息不能降低無癥狀PE的發(fā)生。而早期活動和下肢壓迫的患者疼痛和腫脹的緩解更快。建議能活動的DVT患者不需臥床休息。在積極有效地抗凝治療下，患者在能耐受的情況下推薦離床活動。,2.腔靜脈濾器 對于大多數(shù)DVT患者，不推薦在抗凝基礎上常規(guī)使用腔靜脈濾器。阻斷下腔靜脈最常用的方法是Greenfield和Rutherford發(fā)明的濾器。,適應證： （1）近端

54、靜脈血栓形成患者存在抗凝禁忌或并發(fā)癥； （2） PE復發(fā)高?；颊叽嬖诳鼓勺C或并發(fā)癥； （3） 某些急性上肢DVT患者，如存在抗凝禁忌證，應考慮置入上腔靜脈濾器； （4） 經(jīng)充分的抗凝治療血栓栓塞（DVT/PE）仍復發(fā)； （5） 肝素誘導的血小板減少癥； （6） 伴肺動脈高壓的慢性復發(fā)性PE，外科肺動脈取栓術或肺動脈血栓內膜切除術操作。禁忌證： 靜脈解剖異常、妊娠、欲置入部位近端出現(xiàn)栓子。,一旦置入濾器即應

55、恢復抗凝治療，因為單用濾器不能有效治療DVT。有關腔靜脈濾器的多數(shù)研究是非對照設計，其中不少結果不完整，可信度較低。靜脈濾器發(fā)展的新方向是可拔除的腔靜脈濾器。,3.介入和外科治療,3.1導管溶栓治療DVT ● 不推薦常規(guī)使用導管引導的溶栓治療。 ● 對閉塞性髂股DVT，需要挽救肢體的患者考慮迅速去除血栓，恢復靜脈血流。 ● 最常用的溶栓藥是尿激酶和tPA，但并沒有設計良好的研究為依據(jù)。 ● 導管定向溶栓可引起局部

56、和全身出血，應仔細評估獲益／風險。,2.導管抽吸或破碎和外科血栓切除術治療DVT ● 對絕大多數(shù)近端DVT患者不推薦靜脈血栓切除術。 ● 適應證：某些病情危重不能接受溶栓治療或沒有充分的時間進行靜脈溶栓的患者；創(chuàng)傷后、術后或產(chǎn)后血栓形成的近端DVT患者，并且年齡小于40歲。 ● 對于某些“股青腫”患者可以考慮采用該方法。 ● 外科血栓切除術常并發(fā)血栓復發(fā)，很多患者需要二次擴張和／或再次介入治療和

57、長期抗凝。,3.導管抽吸或粉碎術治療PE 目前雖然研發(fā)了多種新型裝置，但是還缺乏強力推薦的經(jīng)驗，也可以與藥物聯(lián)合應用。 ● 對于大多數(shù)PE患者，不推薦使用機械方法治療。 ● 對于某些不能接受溶栓治療病情嚴重的患者，或病情嚴重沒有充分時間進行靜脈溶栓治療的患者，可以采用。,4. 肺動脈血栓切除術治療PE 當藥物治療失敗時，具備經(jīng)驗豐富的心臟外科團隊時，緊急情況下可采用肺動脈血

58、栓切除術。其適應證為：（1）大塊PE；（2）經(jīng)過肝素和復蘇等措施，血流動力學仍不穩(wěn)定（休克）；（3）溶栓失敗或溶栓禁忌；（4）某些急性上肢DVT患者，如抗凝或溶栓治療失敗但癥狀持續(xù)存在，建議采用外科血栓切除術或導管抽吸術。,長期治療,肺栓塞、近端靜脈血栓形成（腘、股和髂靜脈血栓形成）以及腓腸肌深靜脈血栓的患者均需長期治療，尤其是危險因素未知或不能去除的患者，長期治療的時間未完全明確，但有延長的趨勢。,1.維生素K拮抗劑（VKA）

59、 VKA是大多數(shù)下肢DVT/PE患者長期治療的首選。長期使用調整劑量VKA(如華法林或醋酸香豆素)能十分有效的預防VTE復發(fā)。,劑量和強度：兩項隨機試驗結果顯示低強度華法林治療比安慰劑有效，但不如標準強度治療（INR2.0~3.0）,也沒有減少出血并發(fā)癥。高強度華法林治療（INR,3.1~4.0）不能增加抗栓保護作用，且嚴重出血的危險性高（20％）。治療期間應使INR保持在2.5(INR范圍2.0~3.0)；反對高

60、強度（INR3.1~4.0）和低強度(INR1.5~1.9) 治療。,2. LMWH ● 對于VKA有禁忌（如妊娠）、無法應用或合并癌癥患者； ● 大多數(shù)DVT/PE合并癌癥的患者，LMWH治療至少3個月到6個月，由于VKAs。在隨機臨床試驗中確切證實長期治療有效的LMWH是達肝素，先以200IU／kg體重，每天一次，治療1個月，隨后減至150IU/kg或Tinzaparin 175IU/kg，皮下注射，每天

61、一次。 ● 上肢靜脈血栓還沒有關于長期使用LMWH療效的研究。,3.皮下注射UFH 調整劑量皮下UFH是DVT長期治療的有效方法，妊娠期DVT患者的長期治療中人可考慮UFH。,VTE長期治療療程,3. 彈力加壓襪或彈力繃帶： DVT發(fā)作后2年內，推薦使用踝部壓力達到30~40mmHg的彈力加壓襪。 上肢DVT伴有持續(xù)水腫和疼痛的患者，建議使用彈力繃帶以緩解癥狀