食品毒理學(xué)9馬良

1、,,化學(xué)物的聯(lián)合作用,化學(xué)物因素,第九章 化學(xué)物質(zhì)毒作用的影響因素,環(huán)境因素,機(jī)體因素,,毒性作用是毒物與生物(人或動物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個方面的影響： 化學(xué)物因素 毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件 機(jī)體因素 化學(xué)物的聯(lián)合作用,第一節(jié) 化學(xué)物因素,化 學(xué) 結(jié) 構(gòu),理 化 特 性,不 純 物 含 量,化學(xué)物的穩(wěn)定性,毒 物 的生物學(xué)活性

2、,,毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑,一、化學(xué)結(jié)構(gòu),化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),化合物的理化性質(zhì),化合物的化學(xué)活性,化合物的生物活性,,,,,,,,,,取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型 同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 分子飽和度 與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性,化學(xué)結(jié)構(gòu),,H,H,H,H,H,H,,,CH3,,麻醉作用抑制造血機(jī)能,例1,麻醉作用,,1、取代基的影響,,H,H,H,H,H,H,,,NH2,,麻醉作用抑制造血機(jī)能,例2,具有形成高鐵血紅蛋

3、白作用,,1、取代基的影響,1、取代基的影響例3 烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性增強(qiáng)，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大. CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4,2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型：,異構(gòu)體的生物活性有差異。 典型的例子是六六六，有七種同分異構(gòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強(qiáng)，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作

4、用；β、δ－六六六則對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是： 對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。,3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響： 烷、醇、酮等碳?xì)浠衔铮?）碳原子愈多?毒性愈大(甲醇與甲醛除外)；2）碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為7～9個)，毒性反而下降。如戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低,4、分子飽和度,碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如毒性：乙烷 <

5、乙烯 < 乙炔 。,5 、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性,某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物類似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。 如：尿嘧啶類似物抗癌藥物氟尿嘧啶被嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)攜帶；鉛在腸管經(jīng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動吸收。,,二、理化性質(zhì),溶解度分散度 揮發(fā)性比 重 電離度和荷電性,1、溶解度,①影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。 如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。,②影響毒性

6、作用部位 如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。,③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。,,2、分散度,粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。 > 10μm顆粒在上呼吸道被阻， < 5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸

7、道深部， < 0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出， < 0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。 顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。,,3、揮發(fā)性,有些有機(jī)溶劑的LD50值相似（絕對毒性相當(dāng)），但由于其揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性相差較大。 如苯與苯乙烯的LC50值均為45mg／L，即其絕對毒性相同。但苯很易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1／11，所以苯乙烯形

8、成空氣中高濃度就較困難，實(shí)際上比苯的危害性低。 在慢性毒性試驗時，用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性，毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量。,相對毒性:,將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性 相對毒性指數(shù)對有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。,,4、比重：5、電離度和荷電性：,,三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性,在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影

9、響對一些化合物毒性的正確評定。,例: 除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T) 早期研究此化合物時，樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對位-二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，即使2,4,5-T中雜質(zhì)含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影響其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所

10、致。,,四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑,實(shí)驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。 一般認(rèn)為接觸化合物吸收速度和毒性大小順序： 靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射?經(jīng)口>經(jīng)皮,,,,第二節(jié) 機(jī)體因素,物種間遺傳學(xué)差異個體遺傳學(xué)差異機(jī)體的其它因素,一、物種間遺傳學(xué)差異：,1.解剖、生理的差異： 不同物種

11、、種屬、品系的動物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過程均有差異。 例如肝臟分葉，狗為7葉，兔5葉，大鼠6葉，小鼠4葉，且大鼠無膽囊；大鼠和小鼠全年可發(fā)情，狗只有在春秋兩季兩次發(fā)情；體細(xì)胞染色體的數(shù)目狗為78條，兔44條，大鼠42條，小鼠40條，人46條。各種動物的脈率隨體重增加而降低。此外，以人心臟每分鐘輸出量占總血量的比值為1，則小鼠為20，所以化學(xué)物從血漿中清除的半衰期小鼠較人短，相同劑量的化學(xué)物對人體的作用時間比小鼠長。這可以部分解

12、釋人比小鼠對毒物更敏感。,2.代謝的差異：影響化學(xué)物毒性的主要因素 包括量和質(zhì)的差異 量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。

13、代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。,二、個體間遺傳學(xué)差異：,1.代謝酶的多態(tài)性Ⅰ相酶 1．氧化代謝酶 (細(xì)胞色素P-450) 2．酯酶 3. 環(huán)氧水化酶Ⅱ相酶 1．谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 2．其它Ⅱ相酶： 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(

14、NAT),2.修復(fù)功能的個體差異： 機(jī)體所有大分子在其損傷后都會出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。 修復(fù)過程中各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個體差異。,3.受體與毒作用的敏感性 蛋白質(zhì)對于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，會影響到外源化學(xué)物的生物活性。

15、 高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。,三、宿主其它因素,(一)健康狀況(二)年齡,(三)性別 (四)生活方式,(五)營養(yǎng)條件,蛋白質(zhì)良好的蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況，可提高機(jī)體對毒物的耐受能力，也可調(diào)節(jié)肝微粒體酶活性至最佳狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體解毒能力; 脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物

16、在腸道吸收和體內(nèi)蓄積;磷脂作為肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物膜的重要成分，適量的補(bǔ)充有助于提高混合功能氧化酶(MFO)的活性，加速生物轉(zhuǎn)化及毒物排出;,糖類的生物氧化能快速地提供能量，并供給結(jié)合反應(yīng)所需的葡萄糖醛酸。增加膳食中碳水化合物的供給量，可以提高機(jī)體對苯、鹵代烴類和磷等毒物的抵抗力。糖原的減少對肝臟解毒功能有不良影響。饑餓引起肝糖原減少，加劇四氯化碳、三氯甲烷的毒性。,（六）動物籠養(yǎng)形式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響

17、某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第三節(jié) 環(huán)境因素,氣象條件,季節(jié)或晝夜節(jié)律,一、氣象條件,（一）溫 度：,汗量↑NaCl排出↑，胃液分泌↓，胃酸↓，影響胃腸吸收,汗量↑造成尿量↓經(jīng)腎隨尿液排泄的毒物在體內(nèi)滯留時間↑,（二）氣濕： 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)

18、物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。 （三）氣壓 （四）日光,二、季節(jié)或晝夜節(jié)律,,第四節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用 （ joint action ）,兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于機(jī)體時產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additive effect)獨(dú)立作用(independent effect)協(xié)同作用(synergistic effect)加強(qiáng)作用（potentiation

19、）拮抗作用(antagonistic effect),①相加作用(additive effect),指多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時毒效應(yīng)的總和。 例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷 谷硫磷與敵百蟲,丙烯腈與氰氫酸的聯(lián)合作用,,,,化學(xué)物A,,,,效應(yīng)B,,化學(xué)物B

20、,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,②獨(dú)立作用 (independent effect),由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。,,,,,③協(xié)同作用 (synergistic effect),多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和。,其中某一成分能促使機(jī)體對其他成分的吸收加強(qiáng)、降解受阻、排泄延緩、蓄積增多或產(chǎn)生高毒代謝產(chǎn)物等

21、，從而使毒性增強(qiáng)。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,化學(xué)物C,,,效應(yīng)C,,,,馬拉硫磷和苯硫磷的聯(lián)合作用--協(xié)同（增強(qiáng)）： 因為苯硫磷能抑制肝臟中降解馬拉硫磷的酯酶， 使馬拉硫磷的降解受阻，毒性增強(qiáng)。,④加強(qiáng)作用 （potentiation effect）,指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。（也屬于協(xié)同作用

22、）,⑤拮抗作用 (antagonistic effect),多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和 。,亞硝酸鹽和氰化物的聯(lián)合作用,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,效應(yīng)C,,,,一些物理因素與化學(xué)毒物共同作用于機(jī)體時 可影響化學(xué)物的毒性例如 溫度在30℃以上時，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作用增強(qiáng)。紫外線照射不足和高溫都可使機(jī)體對六氯苯的抵抗力降