自體移植物

1、12 移植免疫,Transplantation Immunology,,E Donnall Thomas 1920 --； Joseph Murray 1919--Nobel Prize in 1990,將來自一個個體的細(xì)胞、組織或器官移植于另一個個體的過程稱為組織或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個體受者（recipient）：接受移植物者。,Transplantation（移植）

2、,12-1 器官和組織移植的一般規(guī)律,無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植（同種異型移植，allotransplantation）一般難以成功。來自他人的植皮通常在兩周之內(nèi)既被排斥而脫落。此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。宿主和供者之間的血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小。自體移植物（autograft）成活率可達(dá)100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接

3、受移植物。,組織相容性受遺傳基因控制；組織相容性基因（MHC）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（主要組織相容性抗原）誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)；關(guān)于MHC基因及其編碼分子的研究揭開了免疫應(yīng)答理論的新篇章。,12-2 移植排斥反應(yīng)的一般特點(diǎn),超急性排斥反應(yīng) （Hyperacute rejection）,發(fā)生于術(shù)后幾分鐘至幾個小時(shí)內(nèi)，由天然抗體介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍很少出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤。宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)

4、合后激活補(bǔ)體，很快引起凝血與血管栓塞，造成移植器官栓塞、壞死。,,急性和加急性排斥反應(yīng),出現(xiàn)于器官移植后7天左右，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)，被排斥的移植物周圍有大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤。術(shù)后1-5天之內(nèi)出現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的加急排斥反應(yīng)，其原因多是宿主在接受組織或者器官移植之前已被供者細(xì)胞致敏（如輸血或者妊娠等），手術(shù)后在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生針對供者HLA的,避免或者減少急性與加急排斥反應(yīng)的主要措施之一是HLA配型。供者與宿主HLA的匹配程度對移植物在宿

5、主體內(nèi)存活的時(shí)間明顯相關(guān)：吻合度越高，移植物存活時(shí)間越長 。,,,,,腎移植物中的急性排斥反應(yīng),慢性排斥反應(yīng),手術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)的慢性排斥反應(yīng)是器官移植失敗的主要原因之一，但其機(jī)理尚不清楚。慢性排斥反應(yīng)與移植器官內(nèi)血管內(nèi)皮損傷和增生有關(guān)，其最終結(jié)果是血管內(nèi)徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。免疫復(fù)合物在移植物內(nèi)的沉積、同種異型特異性抗體與移植物的結(jié)合以次要組織相容性抗原,宿主抗移植物反應(yīng)（Host against graft r

6、eactin，HVGR） 宿主T細(xì)胞識別供者M(jìn)HC分子并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應(yīng)。移植物抗宿主反應(yīng)（Graft against host reactin，GVHR）,單向移植排斥,移植物抗宿主反應(yīng),被移植的組織或器官中含有免疫細(xì)胞，在宿主免疫功能低下的情況下，來自供者的淋巴細(xì)胞將對宿主體內(nèi)的同種異型抗原（尤其是HLA抗原）發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生移植物抗宿反應(yīng)甚至移植物抗宿主病。常發(fā)生于骨髓移植患者，也見于肝臟移植

7、及輸血的病人。GVHD分為急、慢性兩型，前者發(fā)生于移植手術(shù)后1-2個月內(nèi)，后者發(fā)生在2-3個月之間。人類GVHD主要涉及皮膚、肝臟、小腸及免疫器官，嚴(yán)重時(shí)可致命。用抑癌藥胺基甲基葉酸（methotrexate）及環(huán)胞酰胺聯(lián)合使用可以有效地治療GVHD。,（Graft-versus-host reaction，GVHR）,微嵌合體（microchimerism）的形成（Starzl）有些腎或者肝臟移植且長期存活患者的皮膚、淋巴結(jié)

8、、胸腺等組織中可以發(fā)現(xiàn)供者來源遺傳物質(zhì)或者供者來源的白細(xì)胞。取患者淋巴細(xì)胞與供者淋巴細(xì)胞在體外混合培養(yǎng)，結(jié)果無反應(yīng)，說明受者已經(jīng)對供者組織抗原處于耐受狀態(tài)。在免疫抑制條件之下，受者體內(nèi)同時(shí)存在不完全的GVH和HVG雙向排斥，二者的相互作用最終達(dá)成平衡或者共存狀態(tài)，即供、受者白細(xì)胞共存的嵌合體。宿主對移植器官長期耐受。,移植抗原（Transplantation antigen） 所謂移植抗原即組織相容性抗原，主要包括：

9、ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要組織相容性抗原 -- 慢性？,12-3 MHC與移植排斥反應(yīng),混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng),TCR對同種異型MHC分子的直接識別,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTL,CTL,,,Th,受者T細(xì)胞,供者細(xì)胞,,,TCR對同種異型MHC分子的間接識別,防止移植排斥反應(yīng)的途

10、徑供者的選擇1 直系親屬供者（familial grafting）：減少HLA配伍的差異；2 組織配型（tissue typing）：用血清學(xué)和分子生物學(xué)方法對供者和受者進(jìn)行HLA 組織型進(jìn)行鑒定，以確保他們HLA相似或者相同。同種腎臟移植時(shí)，HLA-DR配型最為重要，HLA-B、A次之。肝臟中含有大量未成熟DC，在免疫抑制劑的作用下，容易誘導(dǎo)免疫耐受，故HLA配型意義不大。3 交叉配型（cross-matching）：

11、受者的血清與供者白細(xì)胞混合后做間接免疫熒光試驗(yàn)以排除受者體內(nèi)有事先產(chǎn)生的抗供者抗體的可能性；,移植物和受者預(yù)處理1 去處移植物中的過路細(xì)胞； 2 血漿置換術(shù)去處針對血型抗原的抗體、受者脾臟切除、免疫抑制免疫抑制藥物的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制藥。 生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗

12、CD4、抗CD8、抗TCR等。移植后的免疫監(jiān)視,12-4 異種移植,異種移植過程中的超急排斥反應(yīng)（HAR）HAR是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體（natural antibody）所介導(dǎo)的。這些天然抗體識別豬組織細(xì)胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之

13、內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死。,抑制 HAR 的可能途徑用含有蔗糖轉(zhuǎn)移酶的緩沖液術(shù)前對器官進(jìn)行灌流，對Gala-1,3Gal加以修飾使其在結(jié)構(gòu)上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識別；在術(shù)前用帶有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗體;抑制補(bǔ)體在被移植組織細(xì)胞表面的活化；將豬的a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除；,由于補(bǔ)體調(diào)節(jié)機(jī)制具有同源限制性（homologous restricti

14、on），豬組織細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)和補(bǔ)體抑制因子難以對人體內(nèi)的補(bǔ)體發(fā)揮作用。表達(dá)人膜型補(bǔ)體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉(zhuǎn)基因豬。表達(dá)于豬組織細(xì)胞表面的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補(bǔ)體的活化，從而阻斷HAR的發(fā)生。,遲發(fā)型異種排斥反應(yīng)（Delyed xeno-transplantation rejection，DXR）異種移植物誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，造成補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用。局部出現(xiàn)單核細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤與活化。移植物在