轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌靶向治療選擇

1、轉(zhuǎn)移性腎癌藥物治療的優(yōu)化選擇,研究背景 ：腎癌概況,腎癌占所有腫瘤發(fā)病的 2%～3%, 占癌癥死亡的2%；腎癌的病理類型：透明細(xì)胞癌占75%～80%，乳頭狀細(xì)胞癌占15%，其它類型少見；約40%～60%腎癌病人在病程中因疾病進(jìn)展需要接受全身系統(tǒng)治療；,轉(zhuǎn)移性腎癌,4.Kunkle DA, et al. Current Urology Reports 2007; 8:19-30.5.Angela Graves,et al. Immu

2、noTargets and Therapy 2013:2 73–90,腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率概況,轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率顯著降低5,5年生存率（%）,,轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案,腎細(xì)胞腫瘤 后腎腫瘤 腎母細(xì)胞瘤 間葉性腫瘤 混合性間葉和上皮腫瘤 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤 生殖細(xì)胞腫瘤 轉(zhuǎn)移性腫瘤,轉(zhuǎn)移性腎癌對傳統(tǒng)化療并不敏感免疫治療對RCC療效一般靶向藥物治療是國際新標(biāo)準(zhǔn),6.Motzer RJ, Rus

3、so P. J Urol 2000;163:408–17,晚期腎癌的傳統(tǒng)治療,晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效 - 化、放療:高度抗拒 - IFNα: ORR:8%～10% OS:8.5～13mon - IL-2(高劑量): - ORR:15%～20% OS:16.3 mon 治療相關(guān)死亡率:4%IL-2是既往唯一被美國FDA批準(zhǔn)(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。免疫治療失敗后:

4、 - TTP: 2.5 mon - 中位生存＜12 mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效？,腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機(jī)制： - VHL基因失活 - 多種生長因子高表達(dá): VEGF,PDGF,TGF, EGFR 腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路。多靶點(diǎn)分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移

5、性腎細(xì)胞癌的治療中取得了突破性的 進(jìn)展,美國FDA先后批準(zhǔn)治療晚期腎癌的新藥: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26,新突破-分子靶向藥物,RCC靶向治療藥物近10余年發(fā)展迅速,FDA已批準(zhǔn)7種靶向藥物用于晚期RCC治療的藥物,,,,,,,,1982,1992,2006,2007,2009,2012,,,高劑量IL

6、-2獲批,索拉非尼與舒尼替尼獲批,INF-α聯(lián)合貝伐珠單抗與替西羅莫司獲批,帕唑帕尼獲批,依維莫司獲批,細(xì)胞因子治療,分子靶向治療,第二代VEGFR抑制劑阿昔替尼獲批,10. T Janowitz-Semin oncol-2013,,有望于2015年在中國上市,,8,中位 PFS (月),細(xì)胞因子時代1–5,靶向藥物時代1–5,5–11（月）,3–5（月）,靶向藥物治療mRCC改善了PFS,,,,0,2,4,6,8,10,12,P

7、FS = 無病生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N En

8、gl J Med 2007;356:125–34,9,,19–26（月）,13（月）,靶向藥物治療mRCC改善了OS,,,0,5,10,15,20,25,30,靶向藥物治療前1,靶向藥物治療時代2–5,中位 OS (月),OS = 總生存期；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–

9、11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,10,靶向藥物治療mRCC提高了 ORR,11–47%,2–13%,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,靶向藥物治療前1–5,靶向藥物治

10、療時代1–5,ORR (%)*,ORR = 客觀緩解率；mRCC = 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR = 部分緩解；CR = 完全緩解,* ORR = PR + CR,Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103–11Escudier B. Cancer 2008;14:325–9Motzer RJ, et al. J C

11、lin Oncol. 2009;27:3584-3590 Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34,11,NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南推薦,,復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者,索坦一類證據(jù)推薦一線使用,,,自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-α一線使用,晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀,11.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-35

12、90.12.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111. 13.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150. 14.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 15.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143.,16.Stemberg C et

13、 al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 17.Stemberg C et al. Eur J Cancer.2013;49(6):1287-96.18.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 19.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.,靶向治療時代：索坦,索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑

14、制劑，作用于PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R 和 RET等多個靶點(diǎn)，在多個國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效,,,,,,,VEGF,PDGF,血管通透性,細(xì)胞生存、增殖和遷移,血管形成和成熟,,,,VEGFR,PDGFR,,VEGF,,,,PDGF,,,血管內(nèi)皮細(xì)胞,周細(xì)胞 /

15、 成纖維細(xì)胞 / 血管平滑肌,索坦,,,,,,VHL 蛋白質(zhì)功能喪失,Mendel DB, et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–37,索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng),VEGFR = 血管內(nèi)皮生長因子受體；PDGFR = 血小板源性生長因子受體； VHL = von Hippel-Lindau；VEGF = 血管內(nèi)皮生長因子；PDGF =血小板源性生長因子；RCC = 腎細(xì)胞

16、癌,,,索坦雙重抑制作用,14,如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者存在肺轉(zhuǎn)移,肺是腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生于50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者21,發(fā)病率,治療手段,孤立性肺轉(zhuǎn)移首選手術(shù)治療，然后再進(jìn)行以內(nèi)科為主的綜合治療2

17、1，包括靶向治療,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移,21.郭軍等.臨床腫瘤學(xué)雜志.2008;13(8):748-751,22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23. Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,25. Muehling BM, et al. Interact C

18、ardiovasc Thorac Surg. 2010 Feb;10(2):228-31.,如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,骨轉(zhuǎn)移是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān),,＞70%的RCC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨骼事件27,28：病理性骨折骨科手術(shù)放療骨髓

19、壓迫高鈣血癥,,約三分之一的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移27,發(fā)病率高,破壞力強(qiáng),腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移,27.Sahi C,et al. Ther Adv Med Oncol. 2010 Mar;2(2):75-83. 28. Lipton A,et al.Clin Cancer Res 2004;10:6397S-6403S..,索坦®的作用靶點(diǎn)CSF-1R和PDGFR-α與骨代謝/骨腫瘤密切相關(guān),,索坦

20、4;作用機(jī)制優(yōu)勢,22. FDA sunitinib full prescribing information, Reference ID: 2950085 23 Negrier S, Raymond E. Invest New Drugs 2012; 30:1791-1801.,研究顯示，PDGFR-α參與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生29，CSF-1R可促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟與分化30,29. Sulzbacher I, et al. Patholo

21、gy. 2009;41(7):630-633 .30. Wittrant Y, et al.Endocrinology. 2009;150(11):4977-4988.,相比索拉非尼，索坦®治療可延緩腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生和進(jìn)展,,索坦®療效優(yōu)勢,32. Zo?nierek J. Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(3):371-8.,在已有骨轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者中，索坦®較

22、索拉非尼延長至進(jìn)展時間32P* = 0.057,相較索拉非尼，索坦®延長至出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的時間32,P* = 0.047,*P < 0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義,如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個體化治療方案,腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶 腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶,約15%的晚期腎細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,34.Vick

23、ers MM, et al. Clin Genitourin Cancer. 2013;11:311-31535.Cochran DC, et al.J Neurosurg. 2012;116(5):978-83,腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移,,,靶向治療藥物可顯著改善腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存35,約15%的晚期腎細(xì)胞患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34,索坦®能夠透過血腦屏障,,索坦®治療優(yōu)勢,動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果36：索坦®給

24、藥24小時后,36.Patyna S,et al. Eur J Cancer. 2006;4:21.,腦脊液中的藥物濃度接近血漿濃度,,索坦®血腦屏障透過率顯著大于其他TKI藥物37,,索坦®治療優(yōu)勢,,37. Hu S,et al. Clin Cancer Res. 2009 Oct 1;15(19):6062-9.,總結(jié),腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)索坦®具有獨(dú)有的靶點(diǎn)VEGF

25、R-1、PDGFR-α、CSF-1R，在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具優(yōu)勢動物實(shí)驗(yàn)和臨床報告均證實(shí)索坦®治療腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切，安全性可靠,藥品信息: 通用名: 蘋果酸舒尼替尼膠囊。 商品名: 索坦®/SUTENT® 劑型：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。包裝規(guī)格：(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg活性成分:本品主要成份及其化學(xué)名稱為:

26、(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。適應(yīng)癥:1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）；2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）；3) 不可切除的,轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。用法用量: 本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg

27、，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。劑量調(diào)整：根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量（詳見說明書）。禁忌證:對本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用。警告: 肝毒性:在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng)，肝毒性可能是重度的，有報告致死病例。孕婦由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的

28、關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產(chǎn)生不良作用。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應(yīng)避孕。舒尼替尼和/或其代謝物能從大鼠乳汁泌出，對乳兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，哺乳婦女接受藥物治療時，在考慮藥物對母親的重要性的同時，應(yīng)權(quán)衡決定是否停止哺乳或停止治療。藥物相互作用:CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或抑制作用最小的藥物

29、。如果必須與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用，應(yīng)考慮降低本品的劑量，最小可至37.5 mg，每日一次(胃腸道間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，25 mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）. CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。建議合并用藥時選擇對此類酶沒有或誘導(dǎo)作用最小的藥物。如果必須與CYP3A4誘導(dǎo)劑合并使用，應(yīng)考慮增加本品的劑量，最大劑量不應(yīng)超過87.5 mg，每日一次(胃腸道間質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌)，62.5 mg，每日一次（胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌

30、瘤。如果增加本品劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者的毒性反應(yīng)。藥物過量: 處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應(yīng)采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。不良反應(yīng): 常見不良反應(yīng)：疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關(guān)節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。注意事