分子靶向藥物Pazopanib治療轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床研究.pdf

1、研究背景：腎細(xì)胞癌是腎臟最常見的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一些局限性的高級別的腎癌患者即使行腎癌根治切除術(shù)仍有約20％～30％的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。一直以來對于轉(zhuǎn)移性腎癌尚缺乏有效的治療方案。近年針對血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體的分子靶向治療藥物如索坦和索拉非尼逐漸成為晚期腎癌的一線方案。Pazopanib是抗腫瘤血管生成的分子靶向藥物，它的分子靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長因子受體-1、-2、-3和血小板源性生長因子受體-α、-β和

2、c-kit等，在一期的國外臨床試驗(yàn)中對于轉(zhuǎn)移性腎癌取得一定療效。在此通過Pazopanib在中國的臨床試驗(yàn)評價(jià)其相關(guān)療效和安全性，同時(shí)探索相關(guān)的腫瘤分子標(biāo)志物。 目的：1、評價(jià)Pazopanib在轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌中國受試者中療效和安全性。2、回顧性的分析藥物療效和其不良反應(yīng)的相關(guān)性。3、評價(jià)血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平和腫瘤負(fù)荷的相關(guān)性。4、評價(jià)原發(fā)腫瘤中相關(guān)基因的表達(dá)與藥物療效的相關(guān)性。 方法：1、受試者：包括2006年

3、參加Pazopanib二、三期臨床試驗(yàn)的21例受試者，均為腎透明細(xì)胞癌，入組后根據(jù)試驗(yàn)方案接受pazopanib或安慰劑治療，門診隨訪。2、研究方法：臨床療效的評估采用影像學(xué)CT檢查為主，對受試者開始治療后每6～8周進(jìn)行病灶評估，每月進(jìn)行門診的訪視體檢和血、尿等實(shí)驗(yàn)室檢查。藥效評價(jià)包括服藥12周的初期評價(jià)和受試者的無疾病進(jìn)展生存期(PFS)的長期隨訪。藥物安全性根據(jù)藥物不良事件診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級評價(jià)；對部分受試者的原發(fā)腫瘤組織行免疫組化檢

4、測VEGF、VEGFR2、EGFR和HER-2的表達(dá)；同時(shí)利用ELISA方法監(jiān)測受試者隨訪中血清中VEGF、VEGFR2和bFGF的變化；將以上結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析。 結(jié)果：1、Pazopanib的臨床療效：對于試驗(yàn)中接受過pazopanib治療的21例受試者的初期評估：無完全緩解病例(CR)，11例(52.4％)部分緩解(PR)，6例(28.6％)疾病穩(wěn)定(SD)；4例(19.0％)進(jìn)展。pazopanib組和安慰劑組平均的PFS

5、分別是10.8和4.5個(gè)月。2、安全性評估：受試者接受pazopanib平均的治療時(shí)間是10個(gè)月。常見的不良反應(yīng)包括頭發(fā)的脫色和手足綜合癥(包括程度為3級的2例占9.4％)。常見實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常包括白細(xì)胞減少，肝功異常(程度3級1例占4.7％)和微量蛋白尿。發(fā)生與pazopanib相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)氣胸1例。有8例受試者接受過減量治療，6例接受過暫停藥物治療，原因主要包括手足綜合癥、腹瀉和肝功異常。3、對接受pazopanib的13例患者

6、的血清中3種假定腫瘤標(biāo)志物VEGF、sVEGFR2和bFGF的表達(dá)進(jìn)行定期監(jiān)測結(jié)果：治療后的VEGF。表達(dá)水平較基線值高，而sVEGFR2的表達(dá)水平較基線值降低。但是不能確認(rèn)其中任一腫瘤標(biāo)記物的血清水平與腫瘤負(fù)荷具有相關(guān)性。4、通過免疫組化方法對17例受試者的腫瘤原發(fā)灶中VEGF，EGFR，VEGFR-2 and HER-2四種蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行檢測并分級(陰性，1+，2+和3+)。17例受試者的腫瘤切片均可見腫瘤細(xì)胞膜明顯表達(dá)EGFR

7、，均未見表達(dá)HER-2。腫瘤標(biāo)本中12例VEGF呈陽性表達(dá)，占71％；13例VEGFR-2呈陽性表達(dá)占77％。VEGF呈高表達(dá)(2+)的受試者在接受pazopanib的短期內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小程度明顯。但是，VEGF的表達(dá)水平并不影響PFS。VEGFR2和EGFR表達(dá)與pazopanib療效無相關(guān)。 結(jié)論：Pazopanib在中國開展的針對晚期轉(zhuǎn)移性的腎透明細(xì)胞癌患者的臨床試驗(yàn)中：我們認(rèn)為對于細(xì)胞因子治療無效的受試者，pazopan

8、ib單藥應(yīng)用12周即產(chǎn)生較好的疾病控制率，并可延長多數(shù)的受試者的無疾病進(jìn)展時(shí)間。pazopanib相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率約80％，主要包括：手足綜合癥、腹瀉、頭發(fā)變白、高血壓、惡心等，和無癥狀的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常如：白細(xì)胞減少，肝功異常和微量蛋白尿等。多數(shù)程度輕，可以耐受。在中國受試者中存在較多的皮膚不良反應(yīng)中手足綜合癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度常常與無疾病進(jìn)展時(shí)間有相關(guān)性，提示治療受益。3種可能的血清腫瘤標(biāo)志物VEGF、sVEGFR2和bFGR