小分子抗血管生成藥物治療復發(fā)轉移性乳腺癌的預測和預后因子研究.pdf

1、目的:血管內皮生長因子(Vascular Endothelia Growth Factor，VEGF)及其受體信號傳導通路是抗血管靶向治療的關鍵環(huán)節(jié)。在乳腺癌治療領域，已有一些VEGF拮抗劑如貝伐珠單抗用于臨床，而針對其受體的酪氨酸激酶抑制劑正在試驗階段，關于其療效預測和預后因子尚無定論。
　　阿帕替尼是一種小分子VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinaseinhibitors，TKIs)。本研究旨在觀察其治療復發(fā)

2、轉移性乳腺癌的療效及安全性，尋找針對TKIs治療乳腺癌的有效預測和預后因子，包括基線臨床特征、治療相關不良事件以及循環(huán)和組織中的生物標志物等。
　　材料和方法:本研究受試者來自2010年6月至2012年3月期間入組甲磺酸阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治療非三陰性乳腺癌Ⅱ期臨床試驗的患者。患者需符合試驗的入排標準，有可測量病灶，并按照RECIST1.1標準完成療效評價。入組患者單藥服用阿帕替尼500mg qd(28天一療程

3、)，隨訪治療相關不良事件。觀察指標為無進展生存時間（Progress Free Survival，PFS）和臨床獲益率(Clinical Benefit Rate，CBR)。
　　采用xMAP液相芯片技術和ELISA技術檢測基線和2療程末患者外周血中的血管生成相關細胞因子水平，免疫組化法分析患者服藥前手術或活檢取得的腫瘤組織石蠟包埋切片，以獲得總VEGFR2和磷酸化的VEGFR2表達水平。采用Kaplan-Meier法、Log-r

4、ank檢驗以及Fisher's精確檢驗法分析上述血管形成相關因子及臨床特點（如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、ECOG評分、腫瘤轉移部位數(shù)、治療線數(shù)、治療相關不良事件等）與療效的關系。并在此基礎上，應用COX比例風險模型和Logistic回歸模型分別對單因素分析入選的臨床因素與細胞因子進行校正，以確定哪些是有效的獨立預后因素。
　　結果:2010年6月至2012年3月期間入組甲磺酸阿帕替尼治療晚期（復發(fā)轉移）三陰性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治療非三陰性乳

5、腺癌Ⅱ期臨床試驗的患者共計80例。隨訪至2013年3月1日，總體中位PFS為3.770個月(95％CI2.609-4.931月)，客觀緩解率為17.5％，臨床獲益率為37.5％。最常見的治療相關不良事件是高血壓（55.0％，1～2級27例，3～4級17例），手足皮膚反應(52.5％，1～2級29例，3～4級13例)和蛋白尿（43.8％，1～2級29例，3～4級6例）。
　　單因素分析顯示，治療期間出現(xiàn)高血壓組相對無高血壓組，PFS

6、顯著延長（中位PFS5.51個月對2.890個月，p=0.010），CBR更高(52.27％對19.44％，p＜0.001);出現(xiàn)手足皮膚反應組PFS顯著延長（4.52個月對3.18個月，p=0.003），CBR更高(52.38％對21.05％，p=0.005);乏力組PFS顯著延長（4.40個月對3.65個月，p=0.046)，CBR更高:51.51％對27.66％(p=0.037)。
　　年齡≥60歲者PFS顯著延長（5.51

7、個月對3.65個月，p=0.039）;絕經(jīng)者PFS顯著延長（4.36個月對3.08個月，p=0.036）;無病生存期(DFI)大于15.5個月者PFS顯著延長（5.28個月對3.08個月，p=0.018）;已接受化療≥2線的患者PFS顯著縮短（2.99個月對5.28個月，p=0.022），且CBR較小(20％對51.11％，p=0.005)。臨床獲益的患者PFS顯著延長（7.57個月對2.07個月， p＜0.0001）。
　　液相

8、芯片檢測發(fā)現(xiàn)基線sVEGFR2水平較高者PFS顯著延長（5.38個月對3.34個月，p=0.017）;免疫組化顯示原發(fā)灶pVEGFR2表達較高者PFS顯著延長(6.59個月對2.00個月，p=0.001)，CBR更高:75％對26.32％(p=0.007)。
　　COX和Logistic多因素分析顯示，已接受化療≥2線(p=0.033)、治療相關HFSR(p=0.005)以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達(p=0.004)是阿帕替尼治

9、療復發(fā)轉移性乳腺癌PFS的獨立預后因子。其中HFSR(HR=0.500，95％CI0.308-0.809)、pVEGFR2高表達(HR=0.354，95％CI0.174-0.719)是陽性預后因子，化療≥2線(HR=1.701，95％CI1.045-2.769)是陰性預后因子。治療相關HFSR(p=0.046，HR=0.287,95％CI0.084-0.980)、乏力(p=0.041, HR=0.293,95％CI0.090-0.952

10、)以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達(p=0.012，HR=0.0987，95％CI0.016-0.606)和臨床獲益率高顯著相關，已接受化療≥2線(p=0.049，HR=3.382，95％CI1.006-11.368)則預示獲益率低。
　　結論:阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌患者具有良好的有效性和可控的安全性。已接受化療≥2線、治療期間出現(xiàn)HFSR以及原發(fā)灶pVEGFR2高表達是阿帕替尼治療復發(fā)轉移性乳腺癌PFS的獨立預后因子，而HF