精神科藥物的安全性與副反應(yīng)

1、抗精神病藥的安全性與耐受性,,1,精神分裂癥患者的早亡,比普通人群早亡15-20年壽命比普通人群縮短20%,2,心血管疾病是精神分裂癥患者死亡的主要原因,不良生活方式及遺傳素質(zhì)引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應(yīng)加重了以上風(fēng)險。,4,第一和第二代抗精神病藥的副作用,第一代抗精神病藥-運(yùn)動障礙（EPS/TD）-快感缺乏-鎮(zhèn)靜-中度體重增加-體溫調(diào)節(jié)障礙-高催乳素血癥-體位性

2、低血壓-曬斑-QT間期延長，致命性心率失常（硫利噠嗪）,第二代抗精神病藥-體重增加（奧氮平、氯氮平）-糖尿病-高膽固醇血癥-鎮(zhèn)靜-中度運(yùn)動障礙（EPS/TD）-低血壓-高催乳素血癥（利培酮）-癲癇發(fā)作（氯氮平）-夜間流涎（氯氮平）-粒細(xì)胞缺乏（氯氮平）-心肌炎（氯氮平）-晶體渾濁（氯氮平）,5,抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者

3、、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,6,抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀

4、血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,10,抗精神病藥物的毒副反應(yīng),心源性猝死-166324名患者中478例發(fā)生，也就是年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險度

5、評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”惡性綜合征,氯氮平的致死性反應(yīng)-年發(fā)生率0.88%，年致死率0.02%（1993）-年發(fā)生率0.39%，年致死率0.13%（1999）-心肌炎、心肌病-年發(fā)生率0.032%，年致死率0.012%（2001）,11,美國1998-2005年所有上市藥物的死亡和嚴(yán)重費(fèi)致死結(jié)局的前15位藥物中的精神藥物,12,精神病住院患者的猝死,1997-2001，北京市回龍觀醫(yī)院-猝死65例-伴軀體疾

6、病58例（89%）-男住院患者43例（66%）-心電圖異常38例（59%）氯氮平治療27例（42%）,1991-2000上海市精神衛(wèi)生中心分部-猝死52例（0.7%）-年齡（61±15）歲-合并軀體疾病96%-男性88%-心電圖異常62%-服氯氮平52%-合用藥物較多,13,第二代抗精神病藥的黑框警告,FDA公告：對七種非典型抗精神病藥物，添加黑框警告 “禁用于老年癡呆的行為異常綜合癥”

7、-17個RCT發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，死亡率增加1.6-1.7倍，主要是心力衰竭、猝死及肺部感染 -FDA僅批準(zhǔn)用于精神分裂癥和躁狂發(fā)作七種藥物是：阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥Symbvax,14,老年患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥的死亡風(fēng)險,22890新用藥的老年患者 傳統(tǒng)藥 9142例 新型藥 13748例COX風(fēng)險比（95%CI）傳統(tǒng)藥1.37(1.27-1.49) 低劑量

8、1.14(1.04-1.26) 高劑量1.73(1.57-1.90)＜40天1.56(1.37-1.78)40-79天 1.37(1.19-1.59)80-180天1.27(1.14-1.41),15,癡呆門診患者藥物類型與1年死亡風(fēng)險,16,傳統(tǒng)抗精神病藥的黑框警告,FDA警告：傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥增加老年癡呆相關(guān)精神病患者死亡風(fēng)險-該警告與2005發(fā)布的類似-2個研究顯示，在64500老年患者中，傳統(tǒng)藥物死亡風(fēng)險與非典

9、型藥物相似或者更高-抗精神病藥物沒有治療癡呆相關(guān)精神病適應(yīng)癥,17,2009年來自美國田納西州的報告,THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEAtypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death非典型抗精神病藥與心源性猝死,18,猝死風(fēng)險呈劑量依賴性,p<0.001,p=0.01,46 10

10、4 10521438 33671 316261.31 2.01 2.420.97-1.77 1.62-2.50 1.91-3.06,22 108 93 10435 41513 276411.59 2.12 2.86 1.03-2.46

11、 1.70-2.65 2.25-3.65,20,抗精神病藥的心源性猝死率,166324名患者中478例猝死-年猝死率0.29%-高劑量治療者的年猝死率0.33%-危險度評估為“中度”或“低度”，而不是“極少”,21,第二代抗精神病藥平均QTc間期變化,在沒有代謝抑制劑并且達(dá)穩(wěn)態(tài)的Cmax時,平均變化95%CI,,95%CI平均QTc間期的變化（ms）,氟哌啶醇 齊拉西酮 喹硫平 利培酮 奧氮平

12、 硫利噠嗪 15mg/d 150mg/d 750mg/d 6-8mg/d 20mg/d 300mg/d（n=27） （n=31）（n=27）（n=25） （n=24）（n=30）,22,氯丙嗪的奎尼丁樣作用,奎尼丁作用-抑制hERG編碼的鉀通道-引起QT間期延長，可致尖端扭轉(zhuǎn)性室速，甚至阿斯綜合癥和心源性猝死氯丙嗪抑制hERG鉀通道多數(shù)抗精神病藥可能具有類似作用,23

13、,正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)單位：毫秒ms,25,QTc間期延長與心血管預(yù)后,QTc延長與不利心血管事件相關(guān)聯(lián)僅僅是在 -QTc≥500ms -同時具有臨床相關(guān)危險因素： 先天性長QT綜合癥，心衰，心動過緩，電解質(zhì)紊亂，延長QTc藥物，女性，老年，肝腎功能異常，低代謝狀態(tài)等。下列猝死危險因素遠(yuǎn)比QTc更高危 -肥胖，膽固醇升高，糖尿病，高血壓，缺乏運(yùn)動，吸煙。,26,如何面對心源性猝死的風(fēng)險,心電圖監(jiān)測 -服藥之

14、前 -抗精神病藥治療初期QT間期延長多見于 -在年長者 平均48歲患者3% 老年癡呆患者6% -高劑量時 -低血鉀,一旦發(fā)現(xiàn)QT間期延長 -減量或停藥 -是否存在藥物相互作用 -減少其他心源性猝死危險因素 -隨訪心電圖,27,抗精神病藥心源性猝死的防治,抗精神病藥與心源性猝死 -心源性猝死年發(fā)生率2.9%，是普通人群2倍 -抑制鉀通道可致QT間期延長 -增加代謝綜合癥以及糖尿病和心血管病

15、風(fēng)險防治措施關(guān)鍵在于是否存在以下風(fēng)險 -QT間期延長 -低血鉀 -藥物相互作用 -代謝綜合癥或軀體合并癥,28,抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳素血癥體重增加和糖尿?。ùx

16、綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,29,首發(fā)分裂癥治療期出現(xiàn)EPS的時間,累計發(fā)生率（%）,治療時間（天）,30,成人患者TD發(fā)生率,第一代藥物 每年5.3% 10年后60%,第二代藥物 每年0.5% 10年后5%,31,銀杏提取物改善遲發(fā)性運(yùn)動障礙,AIMS總分,p=22.7 p<0.0001,p=84.2 p<0.0001,32,芍藥甘

17、草湯降低女性患者利培酮所致的高催乳素血癥（交叉對照設(shè)計）,催乳素水平降低率P>0.05,催乳素相關(guān)反應(yīng)改善率P=0.037,34,阿立哌唑降低利培酮所致高催乳素血癥美國的多中心雙盲隨機(jī)對照臨床實驗,（2-15mg/d),所有患者,利培酮組,喹硫平組,血清催乳素水平均值變化（ng/ml）,35,阿立哌唑治療女性藥源性高催乳素血癥,,36,阿立哌唑治療男性利培酮高催乳素血癥,37,注：研究組4周末時在原來利培酮2-6mg/d治

18、療的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑5mg/d 對照組加服安慰劑，與第4周末比較a：t=11.77，p<0.01；b：t=15.87，p<0.01,抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性,QT/QTc間期延長-可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至猝死（猝死率0.29%）-多見于年長者、高劑量和低鉀血癥-監(jiān)測心電圖，減少其他心源性猝死危險因素EPS/TD和催乳素水平升高-苯海索改善EPS，銀杏提取物改善TD-溴隱亭、阿立哌唑和芍藥甘草湯降低高催乳

19、素血癥體重增加和糖尿?。ùx綜合癥）-換用較少體重增加藥物，如阿立哌唑、齊拉西酮-加用二甲雙胍、托吡酯和金剛烷胺治療藥源性肥胖,38,非典型抗精神病藥與糖尿病,FDA公告（2004），在六種非典型抗精神病藥說明書上添加警告 -引起高血糖和糖尿病 -在使用中應(yīng)監(jiān)測血糖六種藥物是奧氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑。,39,奧氮平說明書更新,奧氮平的高血糖、高血脂和體重增加更新為更強(qiáng)等級的警告奧氮平比其他非典

20、型藥更有可能增加血糖水平，患者應(yīng)定期監(jiān)測血糖甘油三酯也會顯著升高，體重增加在2年的治療期中可以持續(xù)存在。,40,體重增加的對策,定期監(jiān)測 -若體重增加＞5磅，則采取行動飲食選擇 -控制飲食比例（飲食替代） -低脂肪，高纖維素增加規(guī)律的體育運(yùn)動 -注意頻度、持續(xù)時間及運(yùn)動強(qiáng)度 -飯后半小時再運(yùn)動，減肥降糖效果好,41,抗精神病藥的療效與副作用,45,安全性小結(jié),藥物所致QT/QTc間期延長是可能危急生命的傳統(tǒng)藥物較快出