雙相障礙治療進展陸崢

1、雙相障礙的治療進展,陸崢 上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心上海同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院,-1-,目 錄,雙相障礙，當代醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點雙相障礙的治療進展CANMAT 指南的特點及臨床意義中國雙相障礙防治指南解讀,-2-,López-Muñoz F, et al. J Affect Disord, 2006;92:161-70.,雙相情感障礙備受關(guān)注,雙相情感障礙的文獻發(fā)表呈高速增長態(tài)勢,-3-,概述,雙相障礙是

2、一種以躁狂相和抑郁相反復(fù)交替發(fā)作為特征的常見的慢性、致殘性精神障礙。成年人群的患病率約為3%~4%。通常起病于20幾歲前后，起病越早出現(xiàn)自殺觀念或企圖、共病、物質(zhì)濫用，發(fā)展為快速循環(huán)型的危險性越高。發(fā)作期間患者的生命質(zhì)量和心理社會功能下降。雙相障礙的危害嚴重，研究顯示64%的雙相障礙患者失業(yè)，70%的患者至少住過一次醫(yī)院，46%的患者在接受藥物干預(yù)的同時癥狀仍在惡化。,雙相障礙的治療,治療目標穩(wěn)定情緒，防止復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)相為期10

3、年的隨訪研究顯示，50%的雙相障礙患者能長期維持緩解或癥狀的改善，但仍有30%~40%的患者出現(xiàn)功能減退，因此維持治療非常重要。治療方案的耐受性、患者對治療的依從性、提高患者的生命質(zhì)量等都是選擇治療方案時必須慎重考慮的問題。,治療方案的演變,1900,2007,,心理治療,,,“電休克”,,,ECT,,鋰劑,,傳統(tǒng)抗精神病藥,,,非典型抗精神病藥,心境穩(wěn)定劑,1938,1949,1954,1980’s,1994,雙相障礙的治療藥物,

4、,1950,1960,1970,1980,1990,2000,,Chlorpromazine*TrifluoperazineFluphenazineThioridazineHaloperidolMesoridazine,Anticonvulsants,1940,ECT,Lithium*,First-generation antipsychotics and antidepressants,Risperidone+,Clozap

5、ine,Anticonvulsants,GabapentinLamotrigineTopiramateOxcarbazepine,Second-generation antipsychotics and antidepressants,Olanzapine*,Quetiapine+,Ziprasidone+,CarbamazepineValproate*,2002,Aripiprazole+,*Approved for use

6、for acute maniaECT = electroconvulsive therapy,非典型抗精神病藥物抗抑郁的可能作用機制,Yatham LN, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66(Suppl 5):40-8. Brugue E, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(1):275-82,,快速解 離,H1

7、 拮抗,,,,,NET 抑制,,-8-,藥物依從性的探討,308例退伍軍人雙相障礙患者的研究提示： 治療依從性差的患者，其社會功能的恢復(fù)明顯不如依從性好的患者，且早期自殺傾向頗高涉及7769例雙相障礙患者的多中心研究表明： 雙相障礙治療的依從性越好，其發(fā)生再次入院和急診就診的危險就越低我國關(guān)于雙相障礙治療依從性的研究甚少，有待開展,Lage MJ,et al. Annals of General Psychia

8、try 2009;8.Sajatovic M, et al.Psychiatric Services 2008;159(7):753-9.,雙相障礙的團體心理教育,團體心理教育的目標幫助患者識別抑郁癥和躁狂癥的跡象和癥狀，并加強對病程和復(fù)發(fā)危險因素的認識；提高對雙相障礙心理、認知、身體、情感和社交功能影響的認識；更好地掌握雙相障礙主要的藥物治療方法及共同的副作用；規(guī)定增加藥物的有效性和安全準則；提高雙相障礙的認知與應(yīng)對策略的

9、意識；加強自信與自我意識，并通過與其他成員的互動提高社交技巧。,Michalak EE, et al. Can J Psychiatry 2005;50:95-100.,-10-,團體心理教育輔助改善生活質(zhì)量,57例穩(wěn)定期雙相障礙I型或II型患者接受為期8周的團體心理教育干預(yù),穩(wěn)定期患者仍然存在QOL損害，團體心理教育能顯著改善QOL,,,Michalak EE, et al. Can J Psychiatry 2005;50:95-

10、100.,-11-,團體心理教育有效減少復(fù)發(fā)次數(shù),-12-,心理教育組對照組,總發(fā)作次數(shù),躁狂,輕躁狂,抑郁,混合型,總發(fā)作次數(shù),P<0.05,Colom F, Vieta E, Sánchez-Moreno J, et al.Br J Psychiatry 2009;194(3):260-5.,團體心理教育有效較少并延緩復(fù)發(fā),-13-,Colom F, Vieta E, Sánchez-Moreno J,

11、 et al.Br J Psychiatry 2009;194(3):260-5.,P<0.002,雙相障礙全面影響患者的生活質(zhì)量和大體功能,采用生活質(zhì)量問卷健康調(diào)查量表簡式SF-36和大體功能評定(GAF)量表，對100例符合DSM-IV-TR診斷標準的慢性雙相障礙I型患者進行的評估結(jié)果顯示：與普通人群相比，雙相障礙患者除了生理職能和情感職能維度外，其它SF-36維度分和GAF分顯著降低,,,,Hosseini SH,

12、et al. Asian Journal of Biological Science 2009;2(1):29-34,-14-,展 望,全球化研究技術(shù)(臨床因素和環(huán)境因素)的引入，雙相障礙的遺傳學(xué)研究將進入全新時期開展功能磁共振研究等影像技術(shù)的研究，進一步探討雙相障礙的異常情感與認知功能的機制神經(jīng)認知功能的測定作為患者就診或是復(fù)診的常規(guī)檢查項目，以便早期診治和準確治療非典型抗精神病藥物循證驗證，進一步鞏固并提升其在雙相障礙中的一

13、線地位雙相障礙治療依從性的問題日益受關(guān)注，我國相關(guān)研究少之甚少，有待開展前瞻性的依從性研究通過社會-心理治療，組建專業(yè)的團體心理教育隊伍，不僅有助于疾病的治療，更有利于降低經(jīng)濟負擔(dān),CANMAT and ISBD雙相障礙治療指南2013更新版,Yatham L N, Kennedy S H, Parikh S V, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (C

14、ANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013[J]. Bipolar Disorder, 2012.,目錄,17,推薦標準的制定原則治療推薦的更

15、新抗抑郁藥物在治療雙相抑郁中的再評價結(jié)語,推薦標準的制定原則,18,一線推薦的要求：結(jié)果陽性的大型的雙盲RCT研究 + 臨床使用療效佳 + 安全性良好,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,急性躁狂的治療推薦,19,奧氮平:鑒于它在代謝方面的副反應(yīng)，使用時需要嚴密監(jiān)測,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,黃色字體為2013版更新內(nèi)容,

16、雙相1型抑郁急性期的治療推薦,20,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,黃色字體為2013版更新內(nèi)容,雙相2型抑郁急性期治療推薦,21,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,黃色字體為2013版更新內(nèi)容,雙相1型障礙維持治療推薦,22,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,黃色字體為2013版

17、更新內(nèi)容,雙相2型抑郁維持期治療推薦,23,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,黃色字體為2013版更新內(nèi)容,抗抑郁藥物在雙相抑郁治療中的再評價,24,在雙相抑郁的急性期，SSRI和安非他酮可以聯(lián)合心境穩(wěn)定劑作為一線治療選擇，但只能是短期治療，在抑郁癥狀完全緩解后的6-8周后需要逐漸減量并停用；避免使用三環(huán)類抗抑郁藥物和文拉法辛抗抑郁藥物不能用來治療目前為混合發(fā)作或既往有快速循環(huán)病史

18、的患者；不推薦抗抑郁藥物單藥治療雙相抑郁患者,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,小結(jié),25,非典型抗精神病藥物已占據(jù)雙相障礙治療的主導(dǎo)地位喹硫平不僅是雙相障礙躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作、也是雙相1型和2型急性期和維持期的一線推薦藥物雙相抑郁的治療中抗抑郁藥物的使用需謹慎，使用時需權(quán)衡獲益風(fēng)險比在處方藥物時，需注意其長期服用的安全性,,CANMAT 指南的特點及臨床意義,CANMAT 指

19、南中證據(jù)等級的劃分及其臨床意義,Swann, A. C. (2013). "CANMAT Guidelines commentary: where does the evidence come from, and how can we use it for our patients?" Bipolar Disord 15(1): 45-49.,推薦標準的制定原則,28,一線推薦的要求：結(jié)果陽性的大型的雙盲RCT研究

20、 + 臨床使用療效佳 + 安全性良好,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,奧氮平和安慰劑相比對于抑郁癥狀的核心癥狀的改善不佳,29,Tohen M. Br J Psychiatry, 2012, 201: 376-82.,使用奧氮平后體重增加和代謝異常的風(fēng)險顯著增加,證據(jù)等級與推薦等級在CANMAT中的差異舉例（1）,奧氮平具有兩個治療雙相抑郁的RCT研究，研究結(jié)果為陽性，證據(jù)等級為

21、A,證據(jù)等級與推薦等級在CANMAT中的差異舉例（2）,30,Yatham L N, et al. Bipolar Disorder, 2012.,CANMAT 指南中一線單藥治療的對比,Malhi, G. S. (2013). "Have the CANMAT bipolar guidelines transmogrified from do matter to can matter?" Bipolar Disor

22、d 15(1): 54-57.,,,CANMAT 指南的特點及臨床意義,32,與ISBD合作，指南的更新著眼于國際范圍內(nèi)雙相患者的共性的處理原則綜合了國際上最新的循證證據(jù)，是目前最新的對于雙相障礙的治療指南雙相的藥物治療路徑及推薦水平對于臨床醫(yī)生具有可操作性對于雙相II型患者的治療具有詳盡的描述和推薦,《中國雙相障礙防治指南》解讀,,雙相障礙（bipolar disord,BP）也稱雙相情感障礙，一般是指既有符合癥狀學(xué)診斷標準的

23、躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。,——《中國雙相障礙防治指南》解讀,,患病率高：國外5.5-7.8%，我國0.5%，發(fā)病高峰15-19歲，首次多為抑郁發(fā)作（Angest,1999;Goodwin,1990）,識別率低：首次出現(xiàn)癥狀到確診平均需要8年，69%被誤診為單相抑郁和其他精神障礙(Lewis,2000),及時治療率低：平均10年才得到首次治療，50%在5年內(nèi)未接受治療，36%甚至長達10年以上未接受過治療(Lish,

24、1994),疾病負擔(dān)重：中國傷殘調(diào)整生命年減少超過1%的疾病中，抑郁癥第2位，BP第13位；自殺率高,由衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局、中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心和中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會牽頭編寫的《中國精神障礙防治指南》于2007年6月出版了《雙相障礙防治指南》（以下簡稱《指南》）?！吨改稀穮⒖己徒梃b了國內(nèi)外最新研究成果、國際精神藥物治療規(guī)程委員會（IPAP）以及美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院專家的咨詢建議，在強調(diào)綜合治療措施以及全病程防治理念的基礎(chǔ)上

25、，提出了針對雙相障礙不同臨床亞型的治療建議和治療流程，對規(guī)范指導(dǎo)臨床實踐具有重要意義。 我們將對《指南》中有關(guān)診斷和治療的規(guī)范化程序進行重點解讀。,,——《中國雙相障礙防治指南》解讀,《中國雙相障礙防治指南》解讀一,雙相躁狂/輕躁狂發(fā)作的規(guī)范化治療,,雙相躁狂/輕躁狂發(fā)作的規(guī)范化治療,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,1，BP-Ⅰ：有明顯的抑郁發(fā)作，同時有過一次或多次躁狂發(fā)作或混 合性發(fā)作，表現(xiàn)“躁狂發(fā)作+

26、抑郁發(fā)作”2，BP-Ⅱ：有明顯的抑郁發(fā)作，同時有一次或多次輕躁狂發(fā)作，但 無躁狂發(fā)作，表現(xiàn)“輕躁狂發(fā)作+抑郁發(fā)作”3，混合型發(fā)作：一周內(nèi)每天均符合躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作的癥狀診 斷標準，持續(xù)時間至少2周； 下面將對《指南》中有關(guān)BP-Ⅰ的急性躁狂及混合發(fā)作，BP-Ⅱ的輕躁狂發(fā)作的規(guī)范化治療進行解讀。,強調(diào)了多步驟的治療策略,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,《指南》將整個治療措施的實施過

27、程大致分為4個步驟：,1,首先采用心境穩(wěn)定劑單藥治療，第二代抗精神病藥物(SAPs)作為候選心境穩(wěn)定劑,2,若足量、加量后無效，合用另一種心境穩(wěn)定劑或SAPs。,以上兩步驟未獲得明顯緩解，考慮藥物治療基礎(chǔ)上加用MECT,4,3,最終3步治療均無效的患者，以會診的方式回顧治療過程，重新制定合適的治療措施,強調(diào)了多步驟的治療策略,針對急性躁狂發(fā)作的不同臨床表現(xiàn)形式，《指南》推薦采用根據(jù)臨床具體情況選擇性卻別處置的建議，并非“一成不變”機

28、械性的照 搬上述序貫治療步驟，尤其在快速控制興奮躁動、行為紊亂等癥狀方面，提出了應(yīng)根據(jù)患者的實際情況靈活、有效的進行處理的策略。,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,,明確了第二代抗精神病藥物單藥治療具有心境穩(wěn)定作用,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,《指南》中明確指出，SAPs單藥治療可作為BP-Ⅰ急性躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作及BP-Ⅱ輕躁狂發(fā)作的首選治療，尤其對那些躁狂及混合型發(fā)作版嚴重興奮、行為紊亂及精神病性癥狀的患者，可直接采用S

29、APs單藥治療。 迄今為止，奧氮平治療急性躁狂發(fā)作獲得最多研究支持，利培酮、奎硫平、齊拉西酮、阿里哌唑等治療躁狂發(fā)作均優(yōu)于安慰劑。 另外，《指南》還明確了即在第一步驟治療無效或癥狀緩解不全的情況下，可考慮Li合并SAPs或第一代抗精神病藥物（FAPs），對FAPs的使用條件進行了規(guī)范。主要原因是，F(xiàn)APs無循證證據(jù)表明FAPs具有阻斷心境循環(huán)波動的作用，且極有可能促進患者轉(zhuǎn)入抑郁想以及不良反應(yīng)突出。,,建議在急性期加用苯二氮卓

30、類藥物,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,《指南》問世之前，醫(yī)生很少選用苯二氮卓類藥物作為聯(lián)合用藥治療躁狂發(fā)作，更多選用氯丙嗪或氟哌啶醇針劑?！吨改稀方ㄗh在治療那些興奮癥狀突出的急性躁狂發(fā)作時，可在使用鋰鹽、AC、SAPs單藥治療的基礎(chǔ)上，臨時加用苯二氮卓類藥物，如給予氯硝安定口服或肌注，以快速控制癥狀的效果。,值得指出的是，鋰鹽與苯二氮卓類藥物合用也避免了鋰鹽和經(jīng)典抗精神病藥物合用時常出現(xiàn)的神經(jīng)毒性作用。于此同時，《指南》也考慮到

31、苯二氮卓類藥物長期使用帶來的不良反應(yīng)與潛在遠期不良反應(yīng)，如認知缺損、藥物依賴等，因此只建議在急性期短期合并使用。,,強調(diào)了聯(lián)合治療對治療不佳者的重要性,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,《指南》指出，當單藥治療無效或只是部分緩解時，建議采取聯(lián)合治療方式，可選擇的方案包括：LI+AC，心境穩(wěn)定劑+抗精神病藥（Li+SAPs,AC+SAPs），以及2種AC合用等多種組合。 大量研究證實，聯(lián)合治療比單藥治療既有起效更快、療效更佳、預(yù)

32、防復(fù)發(fā)作用更突出等特點，多種心境穩(wěn)定劑的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，雙盲安慰劑對照研究顯示，鋰鹽+丙戊酸鈉預(yù)防復(fù)發(fā)的療效更顯著，鋰鹽與卡馬西平起效更迅速。 聯(lián)合治療需要注意的是藥物間的相互作用，尤其是對鋰鹽藥代學(xué)產(chǎn)生的影響。,規(guī)范了藥物快速滴定方式,,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,《指南》規(guī)范了BP-Ⅰ急性躁狂發(fā)作/混合型發(fā)作、 BP-Ⅱ輕躁狂發(fā)作治療的滴定方式，其原則是，在患者耐受的條件下，盡快達到其有效治療劑量，觀察時間為

33、1-2周，這一原則肯定了快速滴定的治療方式是相對安全的，并能患者病情控制帶來更多利益。 《指南》對于藥物滴定的時間是基于BP躁狂發(fā)作的特點，若在短期內(nèi)無法控制急性躁狂發(fā)作，則對患者的管理難度和醫(yī)療意外風(fēng)險都會相應(yīng)增加。 但是快速控制躁狂發(fā)作的癥狀應(yīng)建立在安全性有保障的前提下。,,肯定了改良電休克治療的強化作用,——《中國雙相障礙防治指南》解讀一,改良電休克治療（MECT）適應(yīng)癥包括嚴重興奮、沖動，以及藥物控制

34、不佳等情況。《指南》充分肯定了MECT用于BP躁狂/混合發(fā)作的療效，并對,MECT的適應(yīng)癥和應(yīng)用方式進行了規(guī)范，建議其用于難治性或嚴重病例?！吨改稀访鞔_規(guī)指出，在經(jīng)過步驟1和2的治療無效后，可進行MECT強化治療；或者當患者處于嚴重興奮狀態(tài)時，可以在藥物治療的同時合并施行MECT。 與藥物快速滴定治療方式相同，使用MECT的目的是為了盡快控制患者的嚴重興奮、躁動等癥狀，以避免由此造成的不良后果。,《中國雙相障礙防治指南》解讀二

35、,雙相抑郁發(fā)作的規(guī)范化治療,雙相抑郁發(fā)作的規(guī)范化治療,,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,《指南》強調(diào)了雙相抑郁治療的基本原則和治療策略,《指南》規(guī)范了雙相抑郁治療的五大步驟,《指南》明確了非典型抗精神病藥物具有心境穩(wěn)定作用,《指南》肯定了改良電休克的強化治療作用,一,二,三,四,,強調(diào)了雙相抑郁治療的基本原則和治療原則,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,《指南》中明確了雙相抑郁的藥物治療原則：首先應(yīng)避免使用抗抑郁劑，在心境穩(wěn)定劑治

36、療無明顯療效而聯(lián)用抗抑郁劑時，應(yīng)防治轉(zhuǎn)躁。,我們知道在BP的治療中，應(yīng)用抗抑郁劑可能誘發(fā)躁狂或輕躁狂發(fā)作，故雙相抑郁發(fā)作時應(yīng)謹慎使用。若抑郁癥狀十分嚴重、持續(xù)時間超過4周以上，既往發(fā)作以抑郁為主要臨床相，則可以在充分使用心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁劑。一般可首選極少有轉(zhuǎn)躁作用的安非他酮，其次選擇使用SSRIs和SNRIS,避免使用TCAs。,《指南》對文拉法辛和米氮平的轉(zhuǎn)躁狂作用并為詳述，但是有研究提示，文拉法辛?xí)@著增加轉(zhuǎn)躁風(fēng)險，

37、應(yīng)當對此提高警惕。,,規(guī)范了雙相抑郁治療的五大步驟,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,第一步：避免使用抗抑郁劑；丙戊酸鈉和卡馬西平不能預(yù)防抑郁發(fā)作，應(yīng)該用鋰鹽；鋰鹽單藥治療雙相抑郁有效率50%；SSRIs聯(lián)用鋰鹽可以提高療效降低轉(zhuǎn)躁率；特別指出加用拉莫三嗪的有效性，對雙相抑郁有效而不轉(zhuǎn)躁；對單相抑郁無效。,第二步：第一步治療未達明顯效果，即加用抗抑郁劑，但選擇轉(zhuǎn)躁率最低的藥物為原則,第三步：前面治療效果不明顯，換用另一種抗抑郁劑，盡

38、可能選擇化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機制不同的藥物，也可以加用增效劑,第四步：上述三個步驟仍無效，使用MECT,第五步：MECT4-6次無效，組織專家臨床討論,,,,,,明確了非典型抗精神病藥物具有心境穩(wěn)定作用,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,《指南》指出，非典型抗精神病藥物（SAPs）具有治療急性躁狂的作用，而對于雙相抑郁發(fā)作的療效和預(yù)防作用缺乏充分的資料證實。,近年來，國內(nèi)外研究顯示，奧氮平聯(lián)用氟西汀對治療雙相抑郁較單用奧氮平效果更佳。也有研

39、究提示，奎硫平單藥治療雙相抑郁，能夠顯著縮短起效時間和緩解時間，提高依從性。FDA已經(jīng)批準其用于抑郁癥的適應(yīng)證。關(guān)于阿立哌唑單藥治療雙相抑郁療效尚存爭議。但也有研究顯示其用于快速循環(huán)的長期療效有效性和耐受性均較好。,《指南》指出，與甲狀腺素、丁螺環(huán)酮、心得靜、該通道阻滯劑一樣，低劑量抗精神病藥可以作為抗抑郁增效劑。,肯定了改良電抽搐治療的強化治療作用,,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,《 指南》在第一步驟中建議對嚴重拒食、自殺者可臨

40、時加用MECT.而在第五步中MECT是強化治療的主要治療方法。 對于雙相障礙的嚴重抑郁、難治性抑郁來說，MECT是起效迅速、安全有效的最佳選擇之一，特別是對嚴重自傷或自傷危險的患者，更應(yīng)優(yōu)先采用。,心理治療應(yīng)選擇適當時期,——《中國雙相障礙防治指南》解讀二,《指南》指出心理治療應(yīng)選擇適當時期，急性期應(yīng)以藥物治療為主，鞏固和維持期應(yīng)在藥物治療基礎(chǔ)上加強心理治療。,心理治療的理論派別主要是支持性心理治療、CBT、人際關(guān)系治療和

41、短程精神分析治療，治療形式包括個別治療、夫妻治療、家庭治療和小組治療。,《指南》肯定了心理治療的作用：1，改善服藥依從性，75%以上的復(fù)發(fā)與未堅持服藥有關(guān)；2，發(fā)病后第一年是病人了解和適應(yīng)疾病、恢復(fù)自知力和提高依從性的關(guān)鍵時期。,,,小結(jié),,——《中國雙相障礙防治指南》解讀,《指南》強調(diào)了規(guī)范化的治療程序和對雙相障礙的準確識別，主要為精神科?？漆t(yī)生使用，也可供臨床心理科、綜合醫(yī)院非精神科醫(yī)生以及社區(qū)精神衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)參考。