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1、從作用機(jī)制看LTRA在兒童哮喘治療中的地位,07-2014-RESP-1041175-0001,主要內(nèi)容,1 白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì),激素治療難以有效抑制白三烯的作用2 孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合,抑制白三烯的作用3 孟魯司特單藥或聯(lián)合治療應(yīng)用于兒童哮喘患者的療效評(píng)估,氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因,感冒病毒,運(yùn)動(dòng),變應(yīng)原,,,,觸發(fā),觸發(fā),觸發(fā),常見(jiàn)哮喘癥狀: 1喘息 呼吸困難咳嗽

2、 夜間覺(jué)醒,癥狀,氣道炎癥,Global Strategy for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger(updated 2009).Claesson HE, et al. J Intern Med 1999; 245(3): 205-227.,白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì),GINA 2011 指出3:半胱氨酰白三烯哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一主要

3、由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生是強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì),3. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from: http://www.ginasthma.org/.).,白三烯在哮喘氣道

4、炎癥中的作用,減少粘液運(yùn)輸,4. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304–309.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氣道上皮細(xì)胞,增加粘液分泌,陽(yáng)離子蛋白(上皮細(xì)胞損傷),增加速激肽釋放,感覺(jué)神經(jīng)C纖維,平滑肌,收縮和擴(kuò)張—支氣管,炎癥細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞,

7、嗜酸性粒細(xì)胞),血管,水腫,白三烯,嗜酸性粒細(xì)胞聚集,口服激素治療難以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯(n=14,2周過(guò)敏原刺激,強(qiáng)的松60*3,40*3,2083),治療前治療后(2w)治療前治療后(2w),支氣管肺泡灌洗液中含量, pg/ml,5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)研究共納入14名過(guò)敏性哮喘患者,患者在入組前2

8、個(gè)月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療,僅在需要時(shí)使用β受體激動(dòng)劑?;颊呓邮苓^(guò)敏原干預(yù)至少2周后,接受口服強(qiáng)的松9天減量治療(60mg治療3天,40mg治療3天,20mg治療3天)或口服強(qiáng)的松60mg/天的7天治療,在基線和激素治療后,搜集1個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液,過(guò)敏原支氣管鏡灌注5分鐘后,搜集另一個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液,比較基線以及接受治療后過(guò)敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評(píng)估激素對(duì)花生四烯酸通路的影響。,一項(xiàng)納入14名過(guò)敏

9、性哮喘患者的研究顯示:,口服激素治療難以有效抑制哮喘患者體內(nèi)的白三烯,尿中LTE4, ng/mg肌酐,5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.,,,對(duì)照組強(qiáng)的松,*,*,* 與過(guò)敏原灌注前相比,p<0.05,ICS治療難以有效抑制哮喘患者的白三烯水平(n=11,AS,14天2欽 BID),尿中LTE4, ng/mg肌酐,6. O’Shaugh

10、nessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,P=NS,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究共納入11名輕度過(guò)敏性哮喘患者,研究由2個(gè)為期14天的治療期組成,2個(gè)治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個(gè)治療期中,患者隨機(jī)接受每日2次,每次2撳ICS或安慰劑治療14天,在服用完最后一劑藥物后1小時(shí),進(jìn)行支氣管過(guò)敏原激發(fā)。4小時(shí)后收集尿液以測(cè)定LTE4含量,第1次過(guò)敏原激發(fā)后6小時(shí)進(jìn)行

11、第2次激發(fā)。,,,哮喘炎癥治療的雙通道,白三烯是哮喘的重要炎癥介質(zhì)3糖皮質(zhì)激素難以有效阻斷哮喘炎癥中的白三烯通道5-7所以,哮喘炎癥治療涉及2種通道,即白三烯通道和激素敏感型介質(zhì)通道8,,本片由人工繪制.,糖皮質(zhì)激素,,,,?,,,白三烯通道,激素敏感型介質(zhì)通道,3. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention (updated 2010).5. Dwors

12、ki R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.6. O’Shaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.7. Csoma Z, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1345–1349.8. Peters-Golden M, et al. J Allergy

13、 Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42.,LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑,中國(guó)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)中指出: 白三烯調(diào)節(jié)劑能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性,并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣LTRA可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療,尤其適用于無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過(guò)敏性鼻炎的患兒,LTRA=白三烯受體拮抗劑(leukotriene

14、 receptor antagonist),9. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志.2008;46:745-53.,孟魯司特單藥治療,顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的發(fā)作頻率(12月4-5mg,12月),PREVIA研究,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,孟魯司特組(n=265),安慰劑組(n=257),研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨

15、機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究,共納入549名2-5歲由上呼吸道感染而引起的輕度哮喘患兒,研究旨在評(píng)估孟魯司特對(duì)于由病毒誘發(fā)的間歇性哮喘患兒的療效。2周安慰劑洗脫期后,患者隨機(jī)接受安慰劑(n=271)或孟魯司特4-5mg(n=278)治療12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)。哮喘急性發(fā)作定義為:連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀且每天至少使用2次β受體激動(dòng)劑,或≥1天的口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘急性發(fā)作而住院。,P≤0.001,,32%,孟魯司特

16、單藥治療,顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒吸入糖皮質(zhì)激素的使用,PREVIA研究,P<0.024,,32%,P<0.027,,40%,P<0.368,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,孟魯司特單藥治療,顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒哮喘急性發(fā)作,PREVIA研究,一月 二月 三月 四月 五月

17、六月 七月 八月 九月 十月 十一月 十二月,月份(按北半球標(biāo)準(zhǔn)),孟魯司特 4 mg,安慰劑,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,P<0.017,孟魯司特單藥治療12周,顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒癥狀(n=131,5mg*3月),13. 董文芳, 等. 中國(guó)循證兒科雜志 2011;6(4):245-

18、249.,日間癥狀評(píng)分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動(dòng)受限,各個(gè)癥狀從輕至重分為0~5分6個(gè)等級(jí)。夜間癥狀評(píng)分包括咳嗽、夜間覺(jué)醒次數(shù),癥狀從輕至重分為0~4分5個(gè)等級(jí)。研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,共納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒,研究旨在評(píng)估孟魯司特單藥治療5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后,患者隨機(jī)接受安慰劑(n=42)或孟魯司特5mg(n=89)治療12周。記錄患兒日間及夜間哮喘癥狀

19、評(píng)分,PEF值,每周短效β2受體激動(dòng)劑的使用頻率,因哮喘急性加重而需計(jì)劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。,*與基線相比,P<0.05?與安慰劑組相比,P<0.05,*與基線相比,P<0.05?與安慰劑組相比,P<0.05,一項(xiàng)納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示:,孟魯司特單藥治療12周,顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能,*與基線相比,P<0.05?與安慰

20、劑組相比,P<0.05,PEF:最大呼氣峰流速,13. 董文芳, 等. 中國(guó)循證兒科雜志 2011;6(4):245-249.,一項(xiàng)納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示:,孟魯司特單藥治療12周,顯著減少5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒SABA的使用次數(shù),*與基線相比,P<0.05?與安慰劑組相比,P<0.05,SABA:短效β2受體激動(dòng)劑,13. 董文芳, 等. 中國(guó)循證兒科雜志 20

21、11;6(4):245-249.,一項(xiàng)納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示:,孟魯司特與ICS聯(lián)用,全面抗炎孟魯司特聯(lián)合ICS,顯著減少哮喘患兒的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (n=642,16周治療期,嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(較基線改變 x 103/µL),15. Laviolette M, et al. Am J Respir Crit Care M

22、ed 1999;160:1862-1868.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行分組研究包含了為期4周的單盲導(dǎo)入期(1期)和為期16周的雙盲治療期(2期),共納入642名患者,隨機(jī)接受孟魯司特+倍氯米松(n=193),倍氯米松(n=200),孟魯司特(n=201)和安慰劑治療。首要療效終點(diǎn)為FEV1和患者報(bào)告的日間哮喘癥狀。其他預(yù)設(shè)終點(diǎn)為每日按需使用的吸入性β受體激動(dòng)劑的變化,早晨和晚上PEFR,夜間覺(jué)醒嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。,孟魯司特鈉不良

23、反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,P=NS,孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率,18. Becker AB, et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800-807.,研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)兩個(gè)階段、包括16周安慰劑導(dǎo)入期和56周雙盲治療期的研究,360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘患兒接受以下

24、治療中的1種:孟魯司特咀嚼片5mg每日一次,吸入性倍氯米松200μg每日2次,或安慰劑。主要研究終點(diǎn)為線性生長(zhǎng)率(線性生長(zhǎng)率是指相對(duì)于原身高的生長(zhǎng)變化)。,P=NS {,}P<0.001*,,小結(jié),白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì),激素治療難以有效抑制白三烯的作用,孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合強(qiáng)效抗炎國(guó)內(nèi)外指南一致推薦,白三烯受體拮抗劑為兒童輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑孟魯司特單藥或聯(lián)合治療兒童哮喘療效顯著孟魯司特具有良好耐受性

25、,不影響兒童的生長(zhǎng)速率孟魯司特一天一次口服,兒童依從性更好,全球兒科哮喘控制藥物銷售第一品牌a自1998年來(lái)在全球處方的兒童患者數(shù)達(dá)58,000,000名b,a IMS Health, MIDAS Prescribing Insights, MAT December 2011, IMS Health Incorporated. All rights reserved.b 3rd party analysis of IMS dat

26、a including ages 6 months to 18 years. IMS Midas Sales, IMS National Disease and Therapeutic Index (NDTI) and Thomson Reuters MedStat, IMS data accessed June 2011. All rights reserved.,順爾寧®(孟魯司特鈉):口服劑型,一天一次,順爾寧

27、4; (孟魯司特)簡(jiǎn)明處方資料,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,[通用名稱] 孟魯司特鈉顆粒;孟魯司特鈉咀嚼片[規(guī)格] 顆粒劑型:0.5g:4mg(以孟魯司特計(jì))。咀嚼片劑:5mg,4mg (以孟魯司特計(jì))。[適應(yīng)癥] 適用于1歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療,包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀,治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀(2歲至14歲兒童的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)

28、敏性鼻炎)[用法用量] 顆粒劑:1歲至2歲兒童哮喘患者以及2歲至5歲兒童哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎患者,每日一次,每次一袋。咀嚼片:2至5歲哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎兒童患者,每日一次,每次一片(4mg);6至14歲哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎兒童患者,每日一次,每次一片(5mg)。,[藥物相互作用] 本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長(zhǎng)期治療及治療過(guò)敏性鼻炎的藥物合用。[不良反應(yīng)] 本品一般耐受性良好,不良反應(yīng)輕微,通常不需要終止治療。本品總的不

29、良反應(yīng)與安慰劑相似。[注意事項(xiàng)] 口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此,不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量,但不應(yīng)用本品突然替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。[禁忌] 對(duì)本品中的任何成份過(guò)敏者禁用。[生產(chǎn)企業(yè)] Merck Sharp& Dohme Corp. [批準(zhǔn)文號(hào)] 0.5g:4mg(以孟魯司特計(jì)) 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H201008014mg 進(jìn)口藥品注

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