生物烷化劑甲磺酸酯類(lèi)

1、生物烷化劑-甲磺酸酯類(lèi)、金屬鉑類(lèi),生物烷化劑，也稱(chēng)為烷化劑，是使用最早、也是非常重要的一類(lèi)抗腫瘤藥物。這類(lèi)藥物的作用機(jī)制是藥物分子通過(guò)與體內(nèi)的生物大分子發(fā)生烷化反應(yīng)而起作用：藥物在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑性親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與DNA、RNA或某些酶中的富電子基團(tuán)（如氨基、疏基、羥基、羧基及磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。,概 述,生物烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為

2、 氮芥類(lèi) 乙撐亞胺類(lèi) 亞硝基脲類(lèi) 甲磺酸酯類(lèi)與鹵代多元醇類(lèi) 金屬鉑配合物,甲磺酸酯類(lèi)與鹵代多元醇類(lèi),生物烷化劑是通過(guò)離去基團(tuán)的離去以及與生物大分子的結(jié)合而起作用?？梢哉J(rèn)為，凡是具有上述性質(zhì)的化合物均有可能成為具有抗腫瘤作

3、用的生物烷化劑。甲磺酸酯及鹵代多元醇類(lèi)化合物即屬于此類(lèi)非氮芥類(lèi)的烷化劑。,,,,,甲磺酸酯類(lèi),由于甲磺酸酯基具有較好的離去性質(zhì)，使C-O鍵容易斷裂，并參與細(xì)胞內(nèi)多種成分反應(yīng)，人們就著手研究雙磺酸酯類(lèi)化合物，希望找到有效的新的生物烷化劑。研究表明，1～8個(gè)亞甲基的雙甲磺酸酯具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其中活性最強(qiáng)的為4個(gè)亞甲基的化合物白消安。,,,,,白色結(jié)晶性粉未；幾乎無(wú)臭。在丙酮中溶解，在水和乙醇中微溶。熔點(diǎn)114～118℃。

4、3.化學(xué)性質(zhì) （1）本品在堿性條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。 （2）本品加硝酸鉀與氫氧化鉀加熱熔融，生產(chǎn)硫酸鹽，能與氯化鋇生產(chǎn)白色硫酸鋇沉淀。,白消安,,,2.形狀,1.結(jié)構(gòu),鹵代多元醇類(lèi)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化能力很強(qiáng)的環(huán)氧化合物后可起到抗腫瘤的作用。如二溴甘露醇和二溴衛(wèi)矛醇，兩者在體內(nèi)都脫去溴化氫,形成雙環(huán)氧化物而產(chǎn)生烷化作用。 二溴甘露醇主要用于治療慢性

5、粒細(xì)胞型白血病。 二溴衛(wèi)矛醇抗瘤譜更廣，對(duì)某些實(shí)體瘤如胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等有一定的療效。,鹵代多元醇類(lèi),金屬鉑配合物,金屬鉑配合物(或稱(chēng)絡(luò)合物)的抗腫瘤活性研究起始于20世紀(jì)60年代，由于發(fā)現(xiàn)順鉑對(duì)動(dòng)物腫瘤有強(qiáng)烈的抑制活性，引起人們對(duì)金屬配合物抗腫瘤研究的關(guān)注，證實(shí)鉑、銠、釕、鍺、錫等的化合物具有抗腫瘤活性，其中尤以鉑的配合物引起人們的極大重視。 常用的鉑類(lèi)配合物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等，是目前臨床治療實(shí)體腫瘤的一線

6、用藥。,,,,亮黃色至橙黃色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。在二甲基亞砜中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在水中微溶，在乙醇中不溶。,順 鉑,,,2.形狀,1.結(jié)構(gòu),順鉑是第一個(gè)用于臨床的抗腫瘤鉑配合物，具有廣譜的抗腫瘤活性，為治療辜丸癌和卵巢癌的優(yōu)勢(shì)藥物，并用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，目前已被公認(rèn)為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無(wú)交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。,3.臨床應(yīng)用

7、,白色粉末或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。在水中略溶，乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。,卡 鉑,,,,1.結(jié)構(gòu),2.形狀,鉑的抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類(lèi)似，但腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低，對(duì)小細(xì)胞肺癌、卵巢癌的效果比順鉑好，且毒性小于順鉑。但對(duì)膀胱癌、頭頸部癌的效果不如順鉑；仍需靜脈注射給藥，和順鉑之間有交叉耐藥性，與非鉑類(lèi)抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥性，因此可以與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。,3.臨床應(yīng)用,鉑類(lèi)配合物抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系如下：,（1）中

8、性配合物一般比離子配合物活性高。（2）烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代順鉑中的氨，可明顯增加其治療指數(shù)。（3）由于雙齒配體的化合物不容易轉(zhuǎn)變?yōu)榉词脚浜衔?，其活性也高于單齒配體化合物。,鉑類(lèi)配合物抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系如下：,（4）取代的配位體要有適當(dāng)?shù)乃馑俾?，以使配合物有足夠的穩(wěn)定性達(dá)到作用部位。水解速率和藥物活性的關(guān)系如下： NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3-