流行病學(xué)的新方法在藥物流行病學(xué)的應(yīng)用

1、,自20世紀(jì)60年代以來(lái)，被譽(yù)為“公共衛(wèi)生之母”的流行病學(xué)，無(wú)論在內(nèi)容或研究方法上均取得令人矚目的進(jìn)展,,隨著醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，由傳統(tǒng)的單純生物型向著生物-心理-社會(huì)的新型模式轉(zhuǎn)變。流行病學(xué)研究?jī)?nèi)容從所有與人類健康相關(guān)的衛(wèi)生事件（health events）的各個(gè)方面，甚至超出衛(wèi)生事件的自然 和社會(huì)問(wèn)題的挑戰(zhàn)，無(wú)一不是新世紀(jì)面對(duì)的新課題，如，全球氣候變暖、厄爾尼諾現(xiàn)象，超大型城市不斷增加，社會(huì)動(dòng)亂及犯罪等等，無(wú)一不能用流行病學(xué)方法去研究。

2、隨著學(xué)科彼此間的交融，滲透使流行病學(xué)在研究方法上出現(xiàn)了突破性的進(jìn)展。,,古語(yǔ)說(shuō)：“工欲善其事，必先利其器”,一、常規(guī)流行病學(xué)方法,,研究方法,觀察法,實(shí)驗(yàn)法,數(shù)理法,,,描述流行病學(xué),分析流行病學(xué),橫斷面調(diào)查監(jiān)測(cè)生態(tài)學(xué)研究,,,病例對(duì)照研究隊(duì)列研究,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué),,臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目,理論流行病學(xué),產(chǎn)生假設(shè),檢驗(yàn)假設(shè),驗(yàn)證假設(shè),,,,,,,二、多階段復(fù)合設(shè)計(jì)研究,20世紀(jì)70年代開(kāi)始，提出混合型研究設(shè)

3、計(jì)。巢式病例對(duì)照研究（nested case-control study）病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）病例-病例研究（case-only study）隨訪患病率研究（follow-up prevalence study）兩階段病例對(duì)照研究（two-phase case-control study）病例交叉設(shè)計(jì)（case-crossover study）等等。,設(shè)計(jì)效率高、花費(fèi)少、適用范圍廣，便于計(jì)算機(jī)

4、處理和分析數(shù)據(jù)。,,特點(diǎn)：,（一）巢式病例對(duì)照研究 nested case-control study,1973年美國(guó)流行病學(xué)家Mantel提出的綜合式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，1982年正式提出巢式病例對(duì)照研究 。又稱套疊式或嵌入式病例對(duì)照研究，也稱隊(duì)列內(nèi)病例對(duì)照研究（case-control study nested in a cohort），,巢式病例對(duì)照研究概念： 是以隊(duì)列中所有的病例作為病例

5、組，再根據(jù)病例發(fā)病時(shí)間，在研究隊(duì)列的非病例中隨機(jī)匹配（按年齡、性別、住址、民族等）一個(gè)或多個(gè)對(duì)照，組成對(duì)照組。可采用傳統(tǒng)的個(gè)體匹配病例對(duì)照研究的分析方法或比例危險(xiǎn)回歸模型分析方法。,,分類：前瞻性巢式病例對(duì)照研究（prospective nested case-control study）回顧性巢式病例對(duì)照研究（retrospective nested case-control study）,特點(diǎn):,在疾病診斷前收集暴露資料，選擇

6、偏倚和信息偏倚較?。谎芯恐械牟±c對(duì)照來(lái)自于同一隊(duì)列，其可比性好；統(tǒng)計(jì)效率和檢驗(yàn)效率高于傳統(tǒng)病例對(duì)照研究，可以計(jì)算發(fā)病率 研究樣本量小于經(jīng)典的隊(duì)列研究，節(jié)約人力和物力；符合因果推斷的時(shí)間順序，論證強(qiáng)度高,實(shí)施方法,確定某一人群作為研究隊(duì)列,收集隊(duì)列內(nèi)每個(gè)成員的相關(guān)信息和生物標(biāo)本,隨訪一段預(yù)定的時(shí)間,確定隨訪期內(nèi)發(fā)生研究病例的全部病例組成病例組,用危險(xiǎn)集抽樣為每個(gè)病例抽取一定數(shù)量的對(duì)照組組成對(duì)照組,抽取已收集到的兩組成員相關(guān)

7、信息和生物標(biāo)本做必要的化驗(yàn)作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算發(fā)病率、相對(duì)危險(xiǎn)度，進(jìn)行分層分析，條件Logistic回歸分析或Cox回歸分析,得出結(jié)論,,,,,,,實(shí)例,一項(xiàng)環(huán)氧化酶選擇性和非選擇性抑制非甾體類抗炎藥與嚴(yán)重性冠心病關(guān)系的巢式病例對(duì)照研究，其過(guò)程和結(jié)果如下：,（Lancet 2005; 365: 475–81）,1、研究目的,比較羅非昔布和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來(lái)昔布發(fā)生嚴(yán)重冠心病的危險(xiǎn)性,2、研究隊(duì)列,美國(guó)加利福尼亞州Kaiser P

8、ermanente醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)1999年1月1日到2001年12月31日期間使用環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑（塞來(lái)昔布或羅非昔布）或非選擇性（其他）非甾體類抗炎藥物治療一次以上的所有18-84歲的人為觀察隊(duì)列。非腫瘤、腎衰、肝衰、嚴(yán)重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。隊(duì)列成員共39639人（男24430，女15209）。,3、資料收集,收集所有觀察對(duì)象人口學(xué)、治療、死亡狀態(tài)、死因等資料,4、隨訪發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心臟疾病患者,研究隊(duì)列中1999年至

9、2001年期間共隨訪2302029人年，出現(xiàn)8199個(gè)病例。,5、用匹配的方法選擇對(duì)照,每個(gè)病例從隊(duì)列中選擇4個(gè)對(duì)照，按照年齡、性別和衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)域（南或北）配對(duì)，排除了56例病例和1300例對(duì)照，最后符合標(biāo)準(zhǔn)的有8143例病例和31496個(gè)對(duì)照。,聯(lián)系強(qiáng)度的計(jì)算 比值比（odds ratio OR ） OR=1 無(wú)關(guān)聯(lián) 95%CL 比值比與關(guān)

10、聯(lián)強(qiáng)度的關(guān)系 比值比關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度 0.9—1.0 1.0—1.1 無(wú) 0.7—0.8 1.2—1.4 弱 0.4—0.6 1.5—2.9 中等 0.1—0.3 3.0—9.9 強(qiáng)

11、 10 很強(qiáng),,,,6、資料分析,應(yīng)用條件logistic回歸進(jìn)行分析結(jié)果：羅非昔布(各劑量)對(duì)塞來(lái)昔布調(diào)整OR為1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下羅非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR= 3.58（ 95%CI： 1.27-10.11，P=0.016）萘普生對(duì)既往NSAID的OR為

12、1.14（ 95%CI： 1.00-1.30，P=0.05）,7、結(jié)論,結(jié)果表明羅非昔布較塞來(lái)昔布增加嚴(yán)重性冠心病的危險(xiǎn)，而萘普生沒(méi)有抗嚴(yán)重性冠心病的作用。,表1 服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或塞來(lái)昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險(xiǎn)性,調(diào)整年齡、性別、衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)，心血管危險(xiǎn)性得分，非心臟不良的治療，給藥時(shí)間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強(qiáng)的松治療。,續(xù)表1 服用選擇性非甾體類抗炎藥和傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥或

13、塞來(lái)昔布發(fā)生急性心肌梗塞危險(xiǎn)性,調(diào)整年齡、性別、衛(wèi)生計(jì)劃區(qū)，心血管危險(xiǎn)性得分，非心臟不良的治療，給藥時(shí)間，非心臟原因的急診觀察，激素替代治療，高劑量的強(qiáng)的松治療。,（二）病例-隊(duì)列研究（case-cohort study）,也稱病例參比式研究是1986年P(guān)rentice RL提出概念：是以隊(duì)列中所有隨訪的病例作為病例組，從整個(gè)隊(duì)列中采用隨機(jī)或分層隨機(jī)抽樣的辦法，選取一定比例的樣本作為對(duì)照組，然后用一定的統(tǒng)計(jì)方法比較分析兩組資料，以探索

14、影響疾病發(fā)生、疾病生存時(shí)間、預(yù)后等的因素。,特點(diǎn),是將隊(duì)列設(shè)計(jì)和病例對(duì)照設(shè)計(jì)相互交叉，融合兩者的優(yōu)點(diǎn)后而形成的一種設(shè)計(jì)方法。資料統(tǒng)計(jì)方法相對(duì)危險(xiǎn)度的準(zhǔn)似然函數(shù)估計(jì)法（分析多變量）、改進(jìn)的相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)法（分析單變量）。專用統(tǒng)計(jì)軟件（EPICURE）處理。,實(shí)施方法,選擇隊(duì)列,確定病例組,確定對(duì)照組,收集資料,統(tǒng)計(jì)分析,,用病例對(duì)照研究的分析方法估計(jì)OR值，用準(zhǔn)似然危險(xiǎn)度估計(jì)RR值，用Cox模型進(jìn)行多因素分析等等。,,,,,,,估

15、計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,準(zhǔn)似然危險(xiǎn)度（pseudo risk）：將子隊(duì)列按有暴露史和無(wú)暴露史分為兩個(gè)相對(duì)人群，分別計(jì)算暴露組和非暴露組的發(fā)病比率。,A1和A0分別表示子隊(duì)列暴露組中的發(fā)病人數(shù)和非暴露組的發(fā)病人數(shù)，B1和B0有暴露組的人數(shù)和無(wú)暴露組的人數(shù)。,病例-隊(duì)列研究與巢式病例對(duì)照研究不同奌：,1、對(duì)照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行配比。2、隨機(jī)對(duì)照中的成員如發(fā)生被研究的疾病，既作為對(duì)照，又同時(shí)作為病例。3、可以同時(shí)研究幾種疾病，不同疾病有不同的病

16、例組，但對(duì)照組都是同一組隨機(jī)樣本。,實(shí)例,一項(xiàng)關(guān)于血液透析病人注射右旋糖酐鐵出現(xiàn)副作用的病例-隊(duì)列研究，其過(guò)程和結(jié)果如下：,（Am J Kidney Dis 2001; 37: 743-749, 859-861 ）,1、研究目的,探討血液透析病人注射右旋糖酐鐵發(fā)生副作用的危險(xiǎn)性,2、確定隊(duì)列,以北美Fresenlus醫(yī)療保健中心全體血液透析病人作為觀察隊(duì)列。全隊(duì)列建于1998年10月，隨訪至1999年3月，共6個(gè)月，隊(duì)列成員中共有864

17、79人注射過(guò)右旋糖酐鐵。,3、資料收集,人口學(xué)特征、藥物暴露史、副作用等資料,4、隨訪副作用,在1998年10月至1999年3月間841252次靜脈注射右旋糖酐鐵中共發(fā)生副作用165次，發(fā)生率為0.000196%，約20/10萬(wàn),5、資料分析,用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)比較該病例-隊(duì)列研究中的兩組比較，Dexferrum和InFed之間的比較t檢驗(yàn)和Fish確切概率分析。估計(jì)OR值及95%CI。應(yīng)用Dexferrum的患者較接受InFed治療的患者藥

18、物副作用發(fā)生率高8.1倍。,6、隨訪發(fā)生的副作用,臨床上由右旋糖酐鐵所至的嚴(yán)重副作用罕見(jiàn)，難以預(yù)測(cè)，和使用的劑型有關(guān)。,表2 與右旋糖酐鐵相關(guān)的主要的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,*包括神經(jīng)癥狀,表3 與右旋糖酐鐵相關(guān)的輕微不良反應(yīng),,Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10萬(wàn)InFed： P0=55/675024=0.815/10萬(wàn) OR=（110/166228）

19、/（55/675024） =8.12 OR 95%CI為8.08-8.17,評(píng)論,奧地利維也納大學(xué)醫(yī)院的Horl博士在相關(guān)評(píng)論中與Chertow博士等討論說(shuō)：“盡管作者們證實(shí)，在臨床上由右旋糖酐鐵所至的嚴(yán)重副作用罕見(jiàn)，但用蔗糖鐵和葡萄糖鐵替代右旋糖酐鐵治療更安全?！盚orl博士強(qiáng)調(diào)：“不能因?yàn)閮r(jià)格較貴而對(duì)腎性貧血的終末期腎病患者不使用這些替代性鐵劑

20、，”他總結(jié)說(shuō)：“應(yīng)該應(yīng)用rhuEPO 和更安全的鐵劑糾正患者的貧血，而不是右旋糖酐鐵?！盋hertow博士指出：“靜脈注射無(wú)右旋糖酐的鐵劑替代右旋糖酐鐵治療是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，需要從危險(xiǎn)性、潛在效益和相對(duì)價(jià)格等方面進(jìn)行綜合考慮?！?(三）病例-病例研究 （case-only study）,探討不同臨床類型或具有某方面標(biāo)志的病例與無(wú)標(biāo)志的病例與危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系和相互作用，按病例對(duì)照研究的方式處理資料，以探討不同臨床類

21、型的危險(xiǎn)因素的差異或者這個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物與該疾病之間的關(guān)系和相互作用。由于研究對(duì)象均為患病的病例，不另外設(shè)未患病的對(duì)照組，直接采取對(duì)患病的兩個(gè)亞組比較，并按病例對(duì)照研究的方式處理資料。,特點(diǎn),可免除選擇對(duì)照，特別是免除從對(duì)照組中去收集資料，尤其是收集生物標(biāo)本的麻煩。,實(shí)例,陳建鋒等人在江蘇太倉(cāng)、如東兩地收集腦卒中的婦女，采取病例-病例研究方法探討了復(fù)方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用 ，旨在進(jìn)一步澄清復(fù)方口服避孕藥（COC）對(duì)腦卒

22、中可能的危險(xiǎn)。,,發(fā)現(xiàn)110例女性腦卒中患者中，用病例-病例研究方法，分析復(fù)方口服避孕藥（COC）在腦卒中所起的作用 ，在影響出血性和缺血性腦卒中之間的差異。,,表4 單因素分析結(jié)果,與高血壓、高血脂、糖尿病、生活緊張程度、口味偏咸等無(wú)關(guān)（P>0.05)。,,Logistic 回歸模型顯示:最后進(jìn)入模型的變量是服用COC和 BMI≥24，服用COC與出血性腦卒中的聯(lián)系幾乎是缺血性腦卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.