對(duì)比劑在介入診療中的應(yīng)用

1、對(duì)比劑在介入 診療中的應(yīng)用,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 李彩霞,對(duì)比劑 (造影劑contrast agent),介入診療中最常用的藥物之一，多經(jīng)腎臟排泄。作為理想的對(duì)比劑應(yīng)具備如下特點(diǎn)：①含碘量高，對(duì)比度強(qiáng)，顯影清晰；②合成簡(jiǎn)單、產(chǎn)量高，使用方便；③體內(nèi)外穩(wěn)定性好，便于儲(chǔ)存；④具有無(wú)限的水溶性，易于吸收和排泄；⑤粘稠度低、無(wú)毒性，刺激性小、滲透壓??；⑥無(wú)生物活性，理化性能穩(wěn)定。,一、對(duì)比

2、劑發(fā)展歷史二、對(duì)比劑分類及臨床常用對(duì)比劑三、對(duì)比劑的副反應(yīng)表現(xiàn)、治療及預(yù)防,一、對(duì)比劑發(fā)展歷史,1895,Wilhelm Conrad Rö ntgen 發(fā)現(xiàn)X線,1896,石膏注入尸體進(jìn)行造影實(shí)驗(yàn) . 瑞士人Haschex及Lindenthi用含鉍、鉛及鋇鹽混合液注入斷肢手的血管內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)，取得成功，這是人類第一次血管造影,硫酸鋇試用于胃腸道造影獲得成功,氣體用于胃腸道造影,1911、1918,1920’s,碘油用于脊髓

3、造影和支氣管造影。碘化鈉用于尿路造影和血管造影,1920’s,碘吡酮醋酸鈉Selectan(單碘), 碘吡啦啥diodone(雙碘)以及其它化合物用于尿路造影和血管造影,1895年: 世界上第一張X線圖像,1896年: 碳酸鈣行離體手動(dòng)脈造影,20世紀(jì)40-50年代，為了提高對(duì)比劑的安全性，發(fā)明了離子對(duì)比劑泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，這是現(xiàn)代對(duì)比劑發(fā)展的第一個(gè)突破性進(jìn)展。這些對(duì)比劑毒性低、濃度高，適合泌尿系造影,60-70年代初，出現(xiàn)

4、了非離子型單體對(duì)比劑甲泛葡胺，特點(diǎn)是滲透壓低，耐受性好，這是第一代非離子型對(duì)比劑，也是現(xiàn)代對(duì)比劑發(fā)展的第二個(gè)突破性進(jìn)展,70-80年代，相繼研制開(kāi)發(fā)了第二代與第三代二聚體新型非離子型對(duì)比劑，即碘帕醇、碘海醇、優(yōu)維顯、伊索顯等。這些對(duì)比劑具有毒性低、性能穩(wěn)定、等滲、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。這是現(xiàn)代對(duì)比劑發(fā)展的第三個(gè)突破性進(jìn)展,二、對(duì)比劑分類(按結(jié)構(gòu)),型別 結(jié)構(gòu) 對(duì)比劑種類離子型

5、 單酸單體 泛影葡胺、碘他拉葡胺 單酸二聚體 碘克沙酸非離子型 單體 碘帕醇、碘海醇、碘普胺、 二聚體 碘美普爾

6、 碘曲侖、碘克沙醇,,,,,,,對(duì)比劑分類(按滲透壓 ),類別 滲透壓（mOsm/kg） 常見(jiàn)對(duì)比劑 高滲 約1500 離子型單體對(duì)比劑 ,如泛影葡胺等 低滲 500～700 非離子型對(duì)比劑及 離子型二聚體對(duì)比劑 , 如碘帕醇等 等

7、滲 約300 非離子型二聚體對(duì)比劑 ,如碘曲侖、 碘克沙醇,,,,,對(duì)比劑(CM)的演變,R,R,R,R,R,R,CH3CONH,R,R,R,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,

8、I,R,R,I,I,R,COO–Na+/Meg+,I,R,COO–Na+/Meg+,I,離子型單體泛影葡胺碘酞酸鹽,非離子型單體碘海醇（歐乃派克）碘普羅胺 (優(yōu)維顯）碘帕醇（典必樂(lè)）,離子型二聚體碘克酸（海賽顯）,非離子型二聚體碘克沙醇（威視派克）,舉例,分子結(jié)構(gòu),,,,,年代,1950s,1980s,1980s,1990s–,備注,高滲 血液滲透壓的5–8倍,低滲血液滲透壓的~2倍親水性改善,滲透壓為血液的~2倍

9、 (300 mg I/ml),滲透壓 = 血液粘度增加平衡的Na+/Ca2+,第一代,第二代,第三代,3/6/2024,10,碘克沙醇的分子結(jié)構(gòu),三、對(duì)比劑的副反應(yīng) 及其發(fā)生機(jī)制,國(guó)外報(bào)道，使用離子型對(duì)比劑，不良反應(yīng)發(fā)生率：輕、中度為3.7～13.4％，重度為0.26～0.45%；非離子型對(duì)比劑不良反應(yīng)發(fā)生率：輕、中度為0.69～3.09%，重度為0.04％，與1986年來(lái)自日本的報(bào)道相同。

10、國(guó)內(nèi)大宗病例報(bào)道：不良反應(yīng)的總發(fā)生率為5％左右，其中輕度反應(yīng)3.0～3.9％，中度反應(yīng)為1.0～1.6%，重度反應(yīng)為0.01～0.06%，死亡率為0.0025～0.0074%，總得來(lái)說(shuō)，離子型對(duì)比劑的不良反應(yīng)發(fā)生率是非離子型對(duì)比劑4～6倍。,對(duì)比劑副反應(yīng)的表現(xiàn)對(duì)比劑副反應(yīng)的表現(xiàn)很多，如惡心嘔吐、熱感、皮膚潮紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性疼痛、聲音嘶啞、打噴嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水腫、寒戰(zhàn)（或顫抖）、呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、

11、血壓下降、休克、驚厥、心跳停止、知覺(jué)喪失等。在注射對(duì)比劑后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)稱為急性反應(yīng),臨床上8.7～27.1%使用非離子型對(duì)比劑患者在造影結(jié)束后30分鐘至7日（90％以上在2日內(nèi)），會(huì)出現(xiàn)頭痛、潮紅、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、頭暈、乏力、面部或四肢水腫、腹痛、咽喉不適、寒戰(zhàn)、胸部不適、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打噴嚏、顫抖、少尿等，稱之為對(duì)比劑遲發(fā)反應(yīng),1、輕度反應(yīng)　面部潮紅、灼熱感、眼及鼻分泌物增加、聲音嘶啞、打噴嚏、惡心、頭暈

12、、頭痛、皮膚瘙癢、蕁麻疹等。,2、中度反應(yīng)　胸悶、氣急、輕度呼吸困難、暫時(shí)性血壓下降、劇烈嘔吐、腹痛、腹瀉、大片皮疹、眼瞼結(jié)膜出血點(diǎn)。,3、重度反應(yīng)　循環(huán)系統(tǒng)衰竭，出現(xiàn)血壓下降，脈搏細(xì)速，面色蒼白，口唇紫紺，意識(shí)模糊，知覺(jué)喪失甚至心跳驟停，呼吸系統(tǒng)衰竭，喉與支氣管痙攣，呼吸困難，氣喘，若并發(fā)肺水腫，則吐大量泡沫樣或粉紅色痰，血管神經(jīng)性水腫，面部、口腔、皮膚出現(xiàn)水腫，皮下及黏膜有出血等。過(guò)敏性休克，出現(xiàn)頭暈頭痛、煩躁不安、發(fā)冷寒戰(zhàn)等。,4

13、、遲發(fā)反應(yīng)　在造影檢查后數(shù)小時(shí)或數(shù)日，出現(xiàn)頭痛、潮紅、瘙癢、惡心、頭暈、乏力、腹痛、咽喉不適、寒戰(zhàn)、胸部不適、嘔吐、蕁麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打噴嚏、顫抖、少尿等癥狀。,具有高危因素患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，不論使用那一類型的對(duì)比劑，都將高出普通人群2～3倍高危因素人群使用非離子型對(duì)比劑不良反應(yīng)的發(fā)生率比應(yīng)用離子型的降低約3～8倍,高危人群包括： 過(guò)敏體質(zhì)，患有哮喘病、濕疹等過(guò)敏性疾病 糖尿病

14、 多發(fā)性骨髓瘤 失水和休克狀態(tài) 心臟病如心功能衰竭、嚴(yán)重的心律失常、冠心病、肺動(dòng)脈高壓和紫紺型先天性心臟病 嚴(yán)重的支氣管疾病 腎功能衰竭 65歲以上患者,發(fā)生不良反應(yīng)的原因,對(duì)比劑反應(yīng)有兩種，一種是與劑量無(wú)關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)，較少見(jiàn)；另一種是與劑量有關(guān)的，隨對(duì)比劑的濃度和劑量的增加而增加的物理-化學(xué)反應(yīng)，較多見(jiàn),1、特異質(zhì)反應(yīng)　大量的研究表明，對(duì)比劑反應(yīng)中的蕁麻疹、血管性水腫、喉頭水腫、支氣管痙攣

15、、嚴(yán)重血壓下降及突然死亡等表現(xiàn)均屬特異質(zhì)反應(yīng)，注射1～2ml即可發(fā)生反應(yīng)，甚至死亡。其發(fā)生的確切機(jī)制現(xiàn)仍未清楚，目前研究表明與下列因素有關(guān)：,（1）細(xì)胞釋放介質(zhì) 體內(nèi)、外研究均表明，無(wú)論屬離子型還是非離子型對(duì)比劑均能刺激肥大細(xì)胞釋放組胺。對(duì)比劑反應(yīng)3周后與反應(yīng)后即刻所測(cè)得的患者肥大細(xì)胞中組胺含量相比平均增加125％，而無(wú)對(duì)比劑反應(yīng)者則前后組胺含量無(wú)明顯變化。通過(guò)測(cè)定尿液中組胺或其代謝物發(fā)現(xiàn)有對(duì)比劑反應(yīng)患者組胺的含量明顯高于無(wú)對(duì)比劑反

16、應(yīng)者。,（2）抗原抗體反應(yīng) 對(duì)比劑本身是一種半抗原，其分子中的某些基團(tuán)能與血清中的蛋白結(jié)合成為完整抗原。將反應(yīng)組及對(duì)照組分別加入對(duì)比劑進(jìn)行培養(yǎng)，并測(cè)定培養(yǎng)前后血清中的IgE，發(fā)現(xiàn)50％反應(yīng)組培養(yǎng)后IgE下降，而對(duì)照組則無(wú)下降。將泛影酸與載體蛋白連接后免疫兔，可產(chǎn)生抗對(duì)比劑的抗體，并在抗原-抗體復(fù)合物中能測(cè)到碘。這些均證實(shí)對(duì)比劑反應(yīng)中有部分抗原-抗體反應(yīng)。,,（3）激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 研究表明對(duì)比劑尤其是離子型高滲對(duì)比劑可導(dǎo)致血細(xì)胞

17、及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能改變，并可導(dǎo)致組胺、5-羥色胺、緩激肽、血小板激活因子等介質(zhì)的釋放。這些介質(zhì)的釋放與C1酯酶抑制素降低有關(guān)，C1酯酶抑制素有調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血系統(tǒng)、補(bǔ)體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的功能，在有對(duì)比劑反應(yīng)者其濃度明顯低于無(wú)反應(yīng)者，嚴(yán)重反應(yīng)者其血清濃度極低，使用大劑量類固醇可提高其濃度。,（4）膽堿能作用 Lasser等早在60年代就發(fā)現(xiàn)對(duì)比劑能通過(guò)抑制乙酰膽堿活性產(chǎn)生膽堿能作用，以后的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。用碘他拉酸（異泛

18、影酸）、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4種對(duì)比劑進(jìn)行不同碘濃度時(shí)的紅細(xì)胞乙酰膽堿酶活性抑制試驗(yàn)、結(jié)果發(fā)現(xiàn)前兩者具有乙酰膽堿酯酶抑制能力，因此認(rèn)為這主要是碘本身在起作用。,2、與劑量有關(guān)反應(yīng)隨對(duì)比劑的濃度和劑量增加而增加的物理-化學(xué)反應(yīng)，較多見(jiàn),物理-化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與所用對(duì)比劑的量有關(guān)，對(duì)比劑反應(yīng)中常見(jiàn)的惡心、嘔吐、潮紅、發(fā)熱及局部疼痛等均由此所致，其有關(guān)因素如下,（1）滲透壓 滲透壓大小由溶液中溶解的顆粒數(shù)目多少而定，與顆粒大小

19、無(wú)關(guān)。離子型對(duì)比劑的滲透壓在1346mmol/L～1689mmol/L。非離子型單體對(duì)比劑的滲透壓290mmol/L ～800mmol/L，二聚體對(duì)比劑的滲透壓為270mmol/L ～320mmol/L，人血漿的滲透壓為300mmol/L,對(duì)比劑的滲透壓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,血液,碘克沙醇,碘克酸,碘美普爾,碘佛醇,碘普胺,碘帕醇,碘噴托,

20、碘海醇,碘比醇,泛影葡胺,滲透壓 (mOsm/kg水),+,*,*,*,?,?,?,?,?,?,?,,滲透壓影響---細(xì)胞損害與水份轉(zhuǎn)移,血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞：不同滲透壓對(duì)比劑中的表現(xiàn),Nash et. al.Am. J. Hematology ; 2001Lametschwandtner A et al, Data on file 1994, Nycomed Amersham,由于目前常用的對(duì)比劑滲透壓均明顯超過(guò)血液，是其2～5倍，

21、故很容易造成以下幾種損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和血-腦屏障損害 細(xì)胞損害高血容量 腎毒性 肝損害 心臟毒性 肺功能不全 疼痛與血管擴(kuò)張,歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)7.0版（ESUR-guidelines 2009）,對(duì)比劑腎病(CIN)的定義： 指排除其它原因的情況下，對(duì)比劑血管內(nèi)給藥后3天內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害（血清肌酐值升高25％或44.2 μmol/L(0.5mg/dl)）,造影劑腎?。╟ontrast-induced nephr

22、opathy,CIN）,升高時(shí)間：接觸對(duì)比劑后 天,123,升高程度：,Scr,高發(fā)病率 CIN在藥物性急性腎衰竭中CIN高居第二位。 是院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第三大原因。 CIN在造影人群中的發(fā)生率為1-6%，在高危人群中的發(fā)生率可達(dá)30-70%,CIN近些年有增加趨勢(shì),檢查的發(fā)展趨勢(shì)是：時(shí)間更長(zhǎng)、操作更復(fù)雜、用更多劑量的對(duì)比劑 高危患者越來(lái)越多 應(yīng)用

23、不斷增多 高齡患者越來(lái)越多 糖尿病的患病率不斷增高 發(fā)生并發(fā)癥的可能性越來(lái)越大,,發(fā)生急性CIN的潛在危險(xiǎn)因素,有慢性腎衰竭的基礎(chǔ)糖尿病容量不足充血性心衰造影劑的滲透壓造影劑的劑量紅細(xì)胞壓積低,CIN的短期危害,-- 非急診患者：院內(nèi)死亡率為20% -- 急性心肌梗死及原有腎功能不全的患者：院內(nèi)死亡率高達(dá)66%,Bartholomew BA et al. Am J Cardia 1200/4; 93: 1515-19

24、,CIN的長(zhǎng)期危害短暫和持續(xù)的CIN都引起死亡率的增加,根據(jù)肌酐升高調(diào)整的8年死亡率,根據(jù)13110名行冠脈造影術(shù)的患者血清肌酐的增高水平評(píng)定,Brown JR et al. Circulation 2007; 116: Abs 1689.,Data adapted from Brown et al.,即使使用對(duì)比劑后發(fā)生輕度慢性腎病無(wú)需透析的患者，也會(huì)在出院后出現(xiàn)延續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)并伴死亡率升高； 長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)短暫和持續(xù)的CIN都引起死

25、亡率的增加,（2）水溶性 碘離子具有高度疏水性．離子型對(duì)比劑由于是葡胺鹽，水溶性大，親水性好，較少發(fā)生異物反應(yīng)，但可產(chǎn)生離子，增加滲透壓。非離子型對(duì)比劑碘位于分子核心,能減少它與生物大分子的結(jié)合，即可降低滲透壓，又可降低對(duì)比劑的生物活性，從而減少反應(yīng)。非離子型二聚體對(duì)比劑卻具有更高的水溶性。,3/6/2024,40,碘克沙醇的分子結(jié)構(gòu),（3）電荷 離子型對(duì)比劑水解可產(chǎn)生帶正、負(fù)電茼的離子，可干擾正常機(jī)體的電離環(huán)境和電解質(zhì)平衡，影響正

26、常生理過(guò)程，對(duì)比劑本身的水溶性及疏水性起著決定性的作用，可增加對(duì)比劑與蛋白的結(jié)合。還可以和血液中的鈣離子結(jié)合，影響了鈣離子對(duì)心肌的作用，最后導(dǎo)致心肌收縮力下降。非離子型對(duì)比劑則無(wú)上述的影響。,（4）粘稠度 粘稠度高的對(duì)比劑與血液的混合物可使血流減慢，容易堵塞微小血管，造成或加重微循環(huán)障礙，但對(duì)提高造影顯影的清晰度卻有利。為此，盡管非離子型二聚體對(duì)比劑與單體類對(duì)比劑相比粘稠度較高，但綜合其顯影效果及反應(yīng)而言，前者是后者所無(wú)法比擬的。,（

27、5）化學(xué)毒性 化學(xué)毒性是由對(duì)比劑分子中疏水區(qū)與生物大分子結(jié)合，影響其正常功能，即所謂的“疏水效應(yīng)”。非離子型對(duì)比劑中親水基團(tuán)能有效地遮蓋疏水區(qū)，因而毒性明顯降低。,四、對(duì)比劑副反應(yīng) 的治療與預(yù)防,預(yù)防措施,1.碘過(guò)敏試驗(yàn) 造影前應(yīng)詢問(wèn)有無(wú)過(guò)敏史，并做碘制劑的過(guò)敏試驗(yàn),2.病癥處理 有癲癇病史者，心、肺功能及肝、腎功能不全者，腦血管疾病及老年人，水電解質(zhì)平衡紊亂等應(yīng)做相應(yīng)的處理或充分準(zhǔn)備。,3.

28、造影前服藥 為防止發(fā)生不良反應(yīng)，造影前口服撲爾敏8mg/天，連服3天。造影前再用鹽酸苯海拉明25～50mg肌注，地塞米松10～20mg肌注或靜脈點(diǎn)滴。,4.選用新型對(duì)比劑 ，如非離予型對(duì)比劑，因其全身耐受性優(yōu)于離子型對(duì)比劑，與血液等滲，水溶性好，穩(wěn)定，副作用小，副反應(yīng)發(fā)生率低。,5.正確操作 熟練掌握各種造影操作技術(shù)和注射方式，盡量減少對(duì)比劑用量。,CIN的預(yù)防策略,水化補(bǔ)液 停用腎毒性藥物對(duì)比劑的用量（體積）對(duì)比劑的選擇,,YE

29、S,預(yù)防性血透血液過(guò)濾,,NO,對(duì)比劑用量,72小時(shí)內(nèi)反復(fù)注射對(duì)比劑，則CIN的發(fā)生率升高 (McCullough et al. 1997; Morcos et al. 1999; Taliercio et al. 1986) 140ml是對(duì)比劑用量的分離點(diǎn)，對(duì)比劑用量<140ml則 CIN的發(fā)生率最低，用量高于這個(gè)范圍，則CIN發(fā)生率為15%-20% (Taliercio et al. 1986; McCullough

30、et al. 1997; Gruberg et al. 2000; Freeman et al. 2002; Briguori et al. 2002),“八字方針” 1. 分層：即對(duì)病人進(jìn)行危險(xiǎn)分層：這是發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒉扇》e極預(yù)防措施的前提；2. 水化：這是最有效的措施，也是唯一被證實(shí)有效的藥物；3. 限量：減少造影劑用量，這是預(yù)防造影劑腎病發(fā)生的很有效的方法；4. 等滲：即等滲造影劑。,預(yù)防對(duì)比劑腎病的 “八字方針”,對(duì)比劑

31、副反應(yīng)的急救1.一般處理（1）平臥位，吸氧、保溫，就地?fù)尵确置氡貭?zhēng)；（2）立即停止注射對(duì)比劑；（3）靜脈注射50%葡萄糖80～100ml加氟美松5mg，同時(shí)肌注0.1%腎上腺素0.5ml；（4）10%葡萄糖500m1加氫化可地松200mg靜滴，肌注異丙嗪50mg；（5）有紫紺、血壓不上升時(shí)，可加用升壓藥，如腎上腺素 針刺：人中、十宣、涌泉等穴，直至脫險(xiǎn)為止；（6）如癥狀加重，除繼續(xù)重復(fù)用上述藥外，可用25%尼克剎米1

32、～3ml和苯甲酸鈉咖啡因0.5g，交替肌肉注射；（7）心臟停止跳動(dòng)時(shí)，做體外心臟按摩，心臟注射三聯(lián)針；（8）嚴(yán)密觀察血壓、呼吸、脈搏等生命體征，認(rèn)真記錄。,,2. 特殊處理（1）全身性蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫1）腎上腺素0.5mg皮下或皮內(nèi)注射；2）苯海拉明50mg肌內(nèi)注射；3）喉頭水腫者，加用異丙嗪25～50mg，肌內(nèi)注射；4）地塞米松10～20mg，靜脈注射；5）吸氧。,（2）喉頭支氣管痙攣1）腎上腺素0.5～1.0

33、mg，皮下或肌肉注射；2）地塞米松10～20mg，靜脈注射；3）氨茶堿0.5～1.5mg置于等滲氯化鈉溶液或葡萄糖溶液2000～4000ml中靜脈滴注；4）異丙嗪25mg，肌肉注射；5）給氧。,（3）休克（過(guò)敏性休克）1）腎上腺素0.5～1.0mg，皮下、肌內(nèi)或淺靜脈注射2）氫化可的松200～400mg，靜脈滴注；3）異丙嗪25～50mg，肌肉或靜脈注射，或應(yīng)用其它抗組胺藥物；4）補(bǔ)充血容量；5）血壓降低為主者，靜脈注