糖尿病腎病的新認(rèn)識(shí)與防治

1、,糖尿病腎病的新認(rèn)識(shí)與防治,,隨機(jī)血糖 ? 200mg/dl(11.1 mmol/l),餐后2h血糖 ? 200mg/dl(11.1 mmol/l),血糖 正常，尿糖陽(yáng)性 ? 糖尿病,,空腹血糖 ? 126mg/dl(7.0 mmol/l),1 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA, 2005),糖尿病患者受損的主要靶器官,心臟(心血管)：冠心病，心肌病變腦(腦血管)腎臟眼－視網(wǎng)膜血管其它：周圍神經(jīng)，胃腸道，呼吸系，

2、 骨 骼， 皮 膚，……,糖尿病腎??；腎動(dòng)脈粥樣硬化－缺血性腎病,2 糖尿病腎病定義 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病腎病 (DN，DKD）: 是指 糖尿?。―M）患者出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h）；且伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查排除腎臟或尿路其它疾病。 這一定義對(duì)1型和2型糖尿病均適用。 DN＝DKD， Diabet

3、ic Kidney Disease,糖尿病腎病的診斷 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病腎病 (DN） 診斷依據(jù)： 糖尿病（DM）患者出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h）且伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查排除腎臟或尿路其它疾病,DM+ 蛋白尿 ? DN ！,DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY,,,Stadium

4、 period of time features,,,,,,,,,,,,,,,I,hypertrophy andhypertension,afterDM diagnosis,up to 2 years,no signs of nephropathy(B,U),increased GFR & RPF,II,histological changes,Noclinicalmanifestation,&

5、gt; 2 years,?,initial morphological lesions,,,( basal membrane thickness, expansion of msangium),,,III,starting nephropathy,10-20 years,?,starting microalbuminuria,?,normal GFR, hypertension (50%),?,glomerular abnorm

6、alities,IV,clinical manifestednephropathy,15-20 years,?,overt nephropathy,?,persistent proteinuria,?,GFR ? , RPF ?,?,hypertension (ca. 60 %),V,end-stage renal failure,20-40 years,?,GFR < 10-15 ml/min,?,hypertension

7、 (ca. 90 %),,,,,,,,早期糖尿病腎病的診斷 (ADA, 2005),,出現(xiàn)持續(xù)微量白蛋白尿( 20-199μg/min 或 30- 299 mg/24h ),隨機(jī)尿標(biāo)本30- 299 mg/ mg肌酐/ 24h,,糖尿?。―M）患者）,早期糖尿病腎病的診斷 (ADA, 2005),,同時(shí)排除腎臟或尿路其它疾病有無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變？？,,糖尿?。―M）+ 持續(xù)微量白蛋白尿,DM+ 蛋白尿 ? DN ！,,D

8、M 流行病學(xué)1979全國(guó)糖尿病患病率為 1.00%10年以后的1989年增至 2.02%1996年我國(guó)2型糖尿病患病率上升到3.21%。DN的流行病學(xué)1型糖尿病患者DN患病率為 33～40％ 2型糖尿病患者DN患病率為 20％-25%左右。,DM 和DN的流行病學(xué),,1997年美國(guó)終末期腎衰-ESRD病人中, DN占44％(其中80+％為2型DM）,日本ESRD中DN占28％ 。香港和臺(tái)灣地區(qū)ES

9、RD中DN占20%以上（臺(tái)灣為26％）。國(guó)內(nèi)ESRD中DN占5％-10%, 與發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)尚有差距。,DN的流行病學(xué),,CKD分期方法的建議(美國(guó)KDOQI ),分 期 特 征 GFR（ml/min）   0 CKD危險(xiǎn)增加 >90, 有CKD危險(xiǎn)因素

10、     1 已有腎病GFR正常 ? 90 2 GFR 輕度降低 60－89

11、 3 GFR 中度降低 30－59 4 GFR 重度降低 15－29

12、 5 ESRD（腎衰竭） <15 * KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative,,,,3 THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY糖尿病腎病的治療目標(biāo),The major target in the treatment of DN is to retard the progression

13、 of nephropathy by doing a strict control of : blood sugar (strict glycemic control) 控制血糖 blood pressure 控制血壓 reduction of proteinuria 控制蛋白尿reduction of overweight 控制 超重dietary management 控制飲食

14、 ( Low Protein Diet ＋ EAA/ KA)Management of complications (CVD) 控制并發(fā)癥,糖尿病腎病的治療目標(biāo)Target For Control,Optimal 優(yōu) Fair 良 Poor 差 Body weight Index 〔BMI〕 體重指數(shù)男性 7.5blood pressure血壓 <

15、130/80 130/80 ?140/90 -140/90Blood lipid 血脂水平(下文),,,糖尿病腎病的治療目標(biāo)Target For Control,Optimal 優(yōu) Fair 良 Poor 差 Blood lipid 血脂

16、水平(接上) 膽固醇 4.0 (116mg/dl ) (155mg/dl ) HDL > 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 <0.9 (42mg/dl ) (35mg/dl

17、),,,正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判斷標(biāo)準(zhǔn),━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項(xiàng) 目 正常值 微量白蛋白尿 臨床蛋白尿或 臨床白蛋白尿 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━尿

18、蛋白半定量 30 mg/dl 24小時(shí)蛋白定量 300 mg/24h UPE/Ucr 200 mg/g 尿白蛋白定量 300 mg/24h UAE/Ucr 男 250 mg/g 女 355 mg/g ━━━

19、━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*UPE/Ucr：尿蛋白/尿肌酐比率， UAE/Ucr：尿白蛋白/尿肌酐比率,CKD患者血壓、血糖、HbA1C的治療目標(biāo),━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項(xiàng) 目 目 標(biāo)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━  血 壓 CKD 第1

20、--4期 （GFR ? 15ml/min） < 130/80 CKD 第5期（GFR < 15ml/min） < 140/90 血糖（糖尿病患者，mg/dl） 空腹90-130, 睡前110-150 HbA1C （糖尿病患者） < 7%

21、━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,CKD患者的治療目標(biāo)蛋白尿、GFR或Scr變化,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項(xiàng) 目 目 標(biāo)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━  蛋 白 尿

22、< 0.5-1.0 g/24hr GFR下降速度 < 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year） Scr 升高速度 < 4 μmol/l/mon (50 mol/l/year)* * 0.04-0.0

23、5 mg/dl/mon━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,首 選 : 各種豆類，豆角，蔬菜，水果（不甜），大米等， 作為每天飲食的基礎(chǔ)Eat most：Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every

24、meal次選： 魚類， 海鮮， 蛋類，奶類，瘦肉，雞肉，干果等Eat moderately（have small servings of protein foods ）少食: 糖，脂肪，酒類Eat least：minimize fats(butter, oils, fats), sugar and alcohol,糖尿病腎病患者飲食的選擇,我們需要什么樣的生活方式 ？！,全糧,豆類,蔬菜,水果,干果，植物油,奶類,蛋類,甜食

25、,,我們需要什么樣的生活方式 ？！,4 DN-CRF飲食治療的對(duì)策飲食攝入量的設(shè)計(jì),水,電解質(zhì)/礦物質(zhì)：H2O，Na, K, Ca, P 等 堿性藥物：S. B.等蛋白質(zhì)：?jiǎn)斡肔PD LPD＋EAA－αKA熱量: 25-35Kcal/kg.d碳水化合物: (占總熱量的3/4)脂肪：(占總熱量的1/4－1/3)足量的PUFA(PUFA/SFA>1)

26、 維生素：,糖尿病的飲食治療：energy supply,碳水化合物選擇：總量控制血糖指數(shù)低脂肪：(占總熱量的1/4－1/3)足量的PUFA(PUFA/SFA>1),DN-CRF患者蛋白攝入量--根據(jù)不同腎功水平的設(shè)計(jì),病人分類 Ccr Scr 蛋白攝入量 (ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d )Normal(正常)

27、 1.0-1.2Pre-ESRD >10 8.0 1.2-1.4,,,,植物蛋白的特點(diǎn)與作用營(yíng)養(yǎng)成分：植物蛋白含EAA 35%~40%左右 谷類蛋白質(zhì) 含 EAA 35%左右 豆類蛋白質(zhì) 含EAA 39-40% 動(dòng)物蛋白含量（45%左右）對(duì)CRF進(jìn)展的作用 延緩CRF進(jìn)展作用優(yōu)于動(dòng)物蛋白為什么？ 何種機(jī)制?,植物蛋白的作用：臨床研究,腎病類型

28、 效 果,CGN＋NS: 52%大豆蛋白, X 8wk, 蛋白尿減少，血脂下降CGN＋蛋白尿： 方法、結(jié)果同上2型DN： 大豆蛋白1g/d,X 8wk 蛋白尿、 GFR無(wú)變化LN： 亞麻

29、籽15,30,45g/d,X12wk 血脂下降, Ccr升高Pre-ESRD： 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo GFR無(wú)變化，1/Scr斜率下降,,,,,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein loss

30、,,UPD,VLPD + ketoacids,5.2 +/- 1.4,2.8 +/- 1.1,p < 0.005,decrease of daily urinary protein after 12 months on a Ketoacid-supplemented Very Low Protein Diet due to a protection of the residualrenal function by preven

31、ting a protein overload (BARSOTTI et al. 1987),,,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYBeneficial effects of a protein restriction,low protein diets (0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFRindependently of sex,

32、age, duration of diabetes, blood pressureand glycemic control (ZELLER et al.1991),美國(guó)NIH腎病飲食治療研究 MDRD Study,In Patients with GFR > 25ml/min: LPD可使CRF進(jìn)展減慢10％The MDRD and other studies suggest a moderate benefi

33、t (~ 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients.,In Patients with GFR < 25ml/min:LPD降低0.2g/kg/d可使CRF進(jìn)展減慢29％ There is a strong evidence

34、 from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein (~ 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).,423例非糖尿病腎病: 血壓與生存率關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,11

35、0,可能生存率,（%）,5 控制血壓對(duì)慢性腎病患者GFR的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,,,,,,,,,,,,,r,r =0.69; p<0.05,130/85,140

36、/90,UntreatedHTN,,GFR (mL/min/year),,平均動(dòng)脈壓MAP(mm Hg),未治療的高血壓,,降壓治療對(duì)血壓和腎功能的影響,(Parving et al, Lancet 1983),腎小球?yàn)V過(guò)率ml/min/1.73m2,,,,,,,,-24 -18 -12 -6 0 6 12 182430,,,,,,,,,,,1250 750 250,平均動(dòng)脈壓

37、mm Hg,,,,,,,100 95 85 75 65,,,,,125115105 95,,蛋白尿mg/min,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療開(kāi)始,,RENAAL首要終點(diǎn),血清肌酐加倍,,,,,,,,,,,月,,,,,,,,,,事件%,,,,,p=0.006,危險(xiǎn)性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295

38、,36,36,36,36,36,36,,,P,L,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),P=安慰劑 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,,,,,,,在 NIDDM病人中蛋白尿與各種原因死亡率間的關(guān)系,Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.,,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,

39、n=51,,,*p<0.05: 正常白蛋白尿與微量白蛋白尿 和大量白蛋白尿相比,*,,,,,6 控制DN蛋白尿,控制DM；控制血壓；應(yīng)用ACEI，ARB應(yīng)用PTX治療“非DN腎病”其它,DM+ 大量蛋白尿（NS）?“激素治療” ！,DN大量蛋白尿（NS）的治療,控制DM、血壓；應(yīng)用ACEI，ARB；PTX利尿，消腫提高血漿滲透壓，補(bǔ)充白蛋白防止盲目補(bǔ)鈉營(yíng)養(yǎng)治療其他,,DM+ 大

40、量蛋白尿（NS）?“激素治療” ！,,PTX對(duì)DN蛋白尿的作用,Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5 g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115 ml/min/1.

41、73 m2 were treated with PTX 400 mg twice daily for 6 months. Before and after the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF-? ), in

42、terleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured. Kidney International 2006; 69:1410–1415,,,PTX對(duì)DN蛋白尿的作用,結(jié)果PTX significantly reduced urinary prote

43、in excretion, increase of serum albumin.PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio percent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr no significant change i

44、n blood pressure, renal function, biochemical parameters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1 Conclusion: PTX 800 mg /d is safe & effective for reducing proteinuria in

45、 patients with proteinuric glomerular diseases. This beneficial effect occurs in close association with a reduction of urinary MCP-1 excretion. Kidney International (2006) 69, 1410–1415,,,

46、Additive Antiproteinuric Effect of PTX in Patients With Type 2 Diabetes under ARB: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial 1200 mg of PTF daily (n = 30) or to a control group (n = 31).,BMP-7對(duì)動(dòng)物DN的作用,應(yīng)用鏈脲霉素制作I型糖尿病的模

47、型：15周時(shí)小管分泌的BMP-7 及 BMP-7 mRNA表達(dá)減少，在30周時(shí)完全消失。隨著B(niǎo)MP-7的減少，發(fā)生EMT。給予外源性rHuBMP-7對(duì)該模型的作用部分逆轉(zhuǎn)腎小球?yàn)V過(guò)率下降部分減輕蛋白尿降低腎小球硬化的發(fā)生率（5% VS 12%）上述作用均優(yōu)于依拉普利對(duì)照組。,,,HIF穩(wěn)定劑對(duì)動(dòng)物DN的作用,給予外源性HIF穩(wěn)定劑對(duì)糖尿病動(dòng)物模型的作用減輕微量白蛋白尿減輕腎小球硬化,,,,,,,,,,,,100,5

48、0,,無(wú)癥狀,進(jìn)展,延緩,停止進(jìn)展,恢復(fù)或逆轉(zhuǎn),腎臟替代療法,病程：年數(shù),GFR,0,10,(ml/min),CKD的自然過(guò)程與干預(yù),7 結(jié) 語(yǔ) DN 的機(jī)制、診斷與防治,DN的早期診斷-治療，對(duì)延緩或逆轉(zhuǎn)病情, 改善 病人預(yù)后有重要意義。飲食治療能延緩早中期DN的進(jìn)展。 LPD＋?- KA/EAA治療具有其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。積極控制血糖，是控制DN的必要條件。控制高血壓是改善DN患者預(yù)后主要因素之一。ACEI