肝硬化腹水的治療指南-艾蘭博曼醫(yī)學網(wǎng)—從檢驗到臨床，從

1、肝硬化腹水的治療指南Guidelines on the management of ascites in cirrhosis,Gut 2006;55;1-12,,1.簡介2.分類3.形成機制4.診斷5.治療6.預后7.自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）,簡介,腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，隨訪10年大約有50％的肝硬化患者發(fā)生腹水。腹水的出現(xiàn)是肝硬化自然病程中的重要標志，一旦出現(xiàn)腹水，2年內(nèi)的死亡率為50％，需要考慮肝移植。7

2、5％腹水由肝硬化引起，其余的病因包括惡性腫瘤（10％）、心功能不全（3％）、結(jié)核（2％）、胰腺炎（1％）等。,,分類,國際腹水協(xié)會（International ascites club）無并發(fā)癥的腹水(uncomplicated ascites)難治性腹水(refractory ascites),分類,無并發(fā)癥的腹水 腹水沒有感染，不伴肝腎綜合征。1級（輕度）。只在超聲檢查時發(fā)現(xiàn)腹水。2級（中度）。腹水引起中度腹部對

3、稱性膨隆。3級（重度）。腹水引起明顯的腹部膨隆。,分類,難治性腹水 腹水不易糾正或治療性腹腔穿刺后容易復發(fā)，內(nèi)科治療不能滿意控制。利尿劑耐藥型腹水：對飲食限鈉和強化利尿治療（飲食鈉限制在90mmol/d（相當于5.2g鹽）以下，安體舒通400mg/d和速尿160mg/d至少一周）無效。利尿劑難治型腹水：由于利尿劑導致的并發(fā)癥限制了利尿劑有效劑量的應用，從而使腹水難以控制。,利尿劑導致的并發(fā)癥,肝性腦病：排除其他誘發(fā)因素

4、腎功能損害：Scr上升大于1倍或Scr＞2mg/dL低鈉血癥：血鈉下降＞10mmol/L，至＜125mmol/L低鉀或高鉀血癥：血鉀＜3mmol/L或＞6mmol/L,,形成機制,腹水形成的機制有兩個關(guān)鍵因素 門脈高壓 水鈉潴留 白蛋白×,門脈高壓,門脈高壓對腹水的形成至關(guān)重要。肝靜脈壓力梯度（HVPG）＜12mmHg很少發(fā)生腹水，而門腔靜脈分流降低了門脈壓通?？墒垢顾徑?。,,Disse間隙膠原沉積,肝

5、竇毛細血管化,再生結(jié)節(jié)壓迫,,,,門脈高壓,,靜水壓↑,,高動力循環(huán),血管擴張、有效血容量不足,,RAAS激活，ADH↑,,肝腎反射,,腹水,,水鈉潴留,,,腎血管收縮,,液體漏出到周圍間隙,,門脈高壓的形成及作用,水鈉潴留的病理生理,,,血管活性物質(zhì)（NO、前列環(huán)素、胰高血糖素等） ↑,肝硬化,,系統(tǒng)性的血管擴張,,,有效血容量↓,高動力循環(huán)（與體位有關(guān)）,腎交感活性↑，RAAS激活,腎血管收縮、腎血流量↓,GFR↓,,,,,鈉的濾

6、過和分泌↓,,醛固酮↑或敏感性↑,,鈉重吸收↑,,水鈉潴留,,門脈高壓,,肝腎反射,白蛋白,竇內(nèi)皮細胞形成多孔內(nèi)皮，對幾乎所有大分子包括血漿蛋白通透?？绺胃]膠體滲透壓幾乎是0。內(nèi)臟毛細血管孔是肝竇的1/50－1/100。微血管跨壁壓為0.8-0.9（最大值的80－90％）。膠體滲透壓梯度的存在減弱了血漿蛋白含量對跨微血管液體交換的影響。滲透壓的降低引起腹水。×血漿白蛋白濃度對腹水形成速率的影響不大。,,診斷,初始的評估

7、診斷性腹腔穿刺和腹水檢查,初始的評估,病史和體格檢查血液化驗：血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、凝血功能。腹部B超：肝、脾、胰、淋巴結(jié)。,腹腔穿刺,穿刺部位：左下腹或右下腹，臍周約15cm處，避免損傷腫大的肝臟或脾臟。并發(fā)癥：主要是腹部血腫，發(fā)生率1％，但很少危及生命。嚴重的并發(fā)癥如腹膜積血或腸穿孔等非常罕見（<1/1000）。凝血功能障礙并不是腹穿的禁忌癥。大多數(shù)肝硬化腹水的患者都有凝血酶原時間的延長和不同程度的血小板減

8、少。嚴重的血小板減少（<40000）可輸單采血小板以減少出血風險。,腹穿步驟,腹穿要嚴格無菌，穿刺套管應多孔以防止腸管阻塞。通常采用Z型軌道穿入，即垂直穿入皮膚后斜進針，再垂直穿透腹膜，以保證皮膚和腹膜的穿刺孔不重疊，防止?jié)B漏。腹穿后如有滲漏，應反向臥位2h，穿刺點周圍縫合（最好荷包縫線）。,腹水檢查,中性粒細胞計數(shù) SBP培養(yǎng)蛋白 SA-AG淀粉酶細胞學,腹水細胞計數(shù),自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）在住院肝硬化腹水中約

9、占15％，所有的腹水患者都必須進行SBP的篩查。腹水中性粒細胞計數(shù)>250/mm3（0.25×109/L），排除內(nèi)臟穿孔或腹腔臟器炎癥，可以診斷SBP。肝硬化腹水的紅細胞計數(shù)通常50,000/mm3），其中30％患肝細胞癌，50％無明確病因。,腹水培養(yǎng),革蘭染色沒有用處?？顾釛U菌涂片陽性率很低，培養(yǎng)陽性率約50％。腹水接種到血培養(yǎng)瓶中鑒定SBP病原體的陽性率為72-90％，而普通消毒容器培養(yǎng)陽性率僅為40％。

10、,腹水蛋白,滲出液和漏出液 （>25g/l和25g/l患者高達30％患肝硬化。同時患有肝硬化和結(jié)核性腹水的患者腹水蛋白含量較低。,腹水滲出液和漏出液的鑒別,腹水蛋白,血漿腹水白蛋白梯度（SA-AG）分類準確性達97％。 SA-AG＝血漿白蛋白濃度－腹水白蛋白濃度,腹水淀粉酶,腹水淀粉酶升高可診斷胰性腹水。懷疑有胰腺疾病的患者檢查腹水淀粉酶。,腹水細胞學檢查,7％的腹水細胞學檢查陽性。細胞學檢查診斷惡性腹水的準確率為60

11、-90％。并不是診斷原發(fā)性肝細胞癌所必需的。,,治療,臥床休息 限鈉 限水 利尿劑的使用 利尿治療中低鈉血癥的處理 治療性腹穿 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS）,臥床休息,在肝硬化腹水患者，直立位可激活RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，減少腎小球濾過率和鈉的分泌，使患者對利尿劑的反應降低。中等量體力活動時這些變化更加顯著。但沒有臨床研究顯示臥床休息能增加利尿劑的效果或減少住院天數(shù)。臥床會導致肌肉萎縮以及其他并發(fā)癥，使住院

12、時間延長。通常并不推薦用于無并發(fā)癥的腹水。,,限鈉,限制鈉鹽可以減少利尿劑用量，更快緩解腹水，縮短住院時間。飲食鈉鹽應限制在90mmol/d（5.2g鹽）。一些藥物，尤其是泡騰片，鈉含量較高。靜脈應用的抗生素通常每克含2.1-3.6mmol鈉，環(huán)丙沙星每200ml（400mg）含30mmol鈉。原則上腹水患者避免輸入含鈉鹽的液體，但有些情況，如肝腎綜合征和腎功能不全伴嚴重低鈉血癥時，應當輸入晶體液和膠體液進行擴容。對肝腎綜合征

13、患者，國際腹水協(xié)會推薦輸入正常鈉鹽。,,限水,沒有研究證實限制水的攝入對腹水的緩解有益或有害。大部分專家主張：無并發(fā)癥的腹水，限制水的攝入沒有益處。 腹水伴低鈉血癥者應限制水的攝入。低鈉血癥主張擴充血容量以抑制ADH的分泌。（參見－利尿治療中低鈉血癥的處理）特異性加壓素2受體拮抗劑－稀釋性低鈉血癥在等待肝移植患者中，避免嚴重的低鈉血癥很重要，因術(shù)中液體復蘇過程中會增加

14、中心性腦橋髓鞘溶解的危險。,,利尿劑,螺內(nèi)酯（安體舒通）呋塞米（速尿）阿米洛利布美他尼,螺內(nèi)酯（安體舒通）,醛固酮受體拮抗劑，作用于遠端腎小管，排鈉保鉀。它是肝硬化腹水的初始治療藥物。初始劑量為100mg/d，可逐漸加量至400mg/d。利鈉效果要3-5天起效。比襻利尿劑如呋塞米利鈉和利尿效果好。副作用：大多數(shù)副作用與抗雄激素的作用有關(guān)。 如男性性欲下降、陽痿、乳房發(fā)育和女性月經(jīng)不規(guī)則。親水性的坎利酮（canrenoate

15、，醛固酮結(jié)抗劑）鉀衍生物可以明顯減少男性乳房發(fā)育的副作用。他莫昔芬20mg Bid治療男性乳房發(fā)育有效。 另一個重要的副作用是高鉀血癥，限制了其在腹水中的應用。,呋塞米（速尿）,袢利尿劑，有明顯利鈉和利尿作用。單用于肝硬化療效不佳，常與螺內(nèi)酯合用，可增加利鈉效果。初始劑量40mg/d，每2－3天加量一次，最大劑量不超過160mg/d。大劑量使用常會引起嚴重電解質(zhì)紊亂和代謝性堿中毒，要謹慎。,其他利尿劑,阿米洛利（武都力）作用于

16、遠端小管，15－30mg/d在80％的患者有利尿作用，比螺內(nèi)酯和坎利酮效果較弱。布美他尼（丁脲胺）和呋塞米作用機制和療效相似。,利尿注意事項,階梯式治療：適度限鈉→逐步增加螺內(nèi)酯劑量→單純400mg螺內(nèi)酯無效時才加用呋塞米。體重變化：嚴重的水腫不必限制每天減少的體重。只用水腫緩解而腹水持續(xù)存在時，則每天減少的體重量不能超過0.5kg/d。過量的利尿劑會造成血管內(nèi)容量不足（25％）導致腎功能損害、肝性腦?。?6％）和低鈉血癥（28％

17、）。,利尿治療無反應,約10％肝硬化腹水患者有難治性腹水。在對治療無反應的患者中，應詳細了解用藥和飲食。用藥：確定沒有服用高鈉或抑制水鈉排泄的藥物(如NSAIDs)非常重要。飲食有無嚴格限鈉：可通過測定尿鈉排泄量確定。如果尿鈉排泄量高于推薦量，且患者對治療無反應，考慮患者依從性不良。,利尿治療中低鈉血癥的處理,低鈉血癥：＜135mmol/l 血鈉＞125mmol/l 血鈉≤125mmol/l,血鈉＞125mmol/l,腹水

18、患者若血鈉＞125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿劑，只要腎功能沒有明顯惡化。,血鈉≤125mmol/l,中度低鈉血癥（血鈉121-125mmol/l）有爭議。英國的意見是，一旦血鈉≤125mmol/l，應停用利尿劑并繼續(xù)觀察。本領(lǐng)域的共識是血鈉≤120mmol/l是必須停用利尿劑。如果血肌酐明顯升高或血肌酐＞150μmmol/l，建議擴容。 琥珀明膠（Gelofusine）、聚明膠肽（Haemaccel）、4.5％的白

19、蛋白溶液，含有和生理鹽水相同的鈉濃度。 擴容會加重水鈉潴留，但正常腎功能伴有腹水比腎衰好。,,治療性腹腔穿刺,大量或難治性腹水的患者通常需要反復大量放腹水。大量放腹水（4－6l/d）并輸注白蛋白（8g/l腹水）比利尿劑更有效，且并發(fā)癥少、住院時間短。一次放完腹水（Total paracentesis)比多次反復放腹水更安全。未進行容量擴充可致腹穿后循環(huán)功能不全伴腎功能損害和電解質(zhì)紊亂。放腹水后如不用利尿劑，大部分（93％

20、）的腹水復發(fā)，1-2d內(nèi)應用螺內(nèi)酯者18％復發(fā)。放腹水后使用利尿劑不會增加循環(huán)功能不全的風險。,腹穿步驟,腹穿要嚴格無菌，穿刺套管應多孔以防止腸管阻塞。通常采用Z型軌道穿入，即垂直穿入皮膚后斜進針，再垂直穿透腹膜，以保證皮膚和腹膜的穿刺孔不重疊，防止?jié)B漏。腹水應在1－4h內(nèi)通過調(diào)整針頭方向和患者體位盡量放完。腹穿后如有滲漏，應反向臥位2h，穿刺點周圍縫合（最好荷包縫線）。,腹穿后血流動力學改變,徹底放腹水會伴明顯的血流動力學改變。

21、以往錯誤的認為徹底的放腹水（＞10L）會導致循環(huán)衰竭。大量放腹水（2－4h 內(nèi)＞10L）會造成明顯的腹內(nèi)壓和下腔靜脈壓力下降，導致右房壓力下降，心輸出量增加。3h時達最大效應。肺毛細血管楔壓（PCWP）6h時降低，如無膠體補充會繼續(xù)降低。血壓平均下降8mmHg左右。腹穿后循環(huán)功能不全的嚴重性與生存率有關(guān)。,腹穿后的擴容,使用代血漿還是白蛋白尚有爭議。國際腹水協(xié)會推薦 ＜5L使用代血漿。 ＞5L應使用血漿制品（白蛋白

22、20－25％濃度 8g/L）。多次放腹水后不用白蛋白會引起更多的腎功能損害，明顯血鈉下降和RAAS系統(tǒng)激活。白蛋白預防低鈉血癥的發(fā)生比代血漿更有效（8％vs17％），并降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，減少住院天數(shù)。,,,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS）,含義：側(cè)側(cè)門腔分流，局麻下進行。作用：控制腹水率27－92％。引起RAAS活性下降，增加鈉的分泌。 還能緩解60－70％肝性胸水。TIPS與治療性腹穿相比有效性尚有爭議。副作用：TI

23、PS引起肝性腦病的發(fā)生率約25％，在60歲以上較多見。Child-Pugh C患者行TIPS后預后不良。TIPS增加心臟的前負荷，對有心臟病者可誘發(fā)心衰。需要頻繁放腹水者（＞3次/月）及有肝性胸水者可考慮行TIPS。,TIPS－終末期肝病積分,預測TIPS術(shù)后生存率R＝0.957×loge（Cr mg/dl）＋0.378 ×loge（TB mg/dl）＋ 1.120×loge（INR）＋0.643

24、15;（肝硬化病因）注：肝硬化病因是酒精性或膽汁性肝硬化記為0，其他病因記為1。Cr和TB都使用舊單位mg/dl。R＞1.8中位生存期3個月，除了作為肝移植的過渡外，不建議進行；R＝1.5中位生存期6個月；R＝1.3中位生存期1年。,,預后,腹水在診斷2年內(nèi)的死亡率為50％，一旦藥物治療無效，50％將在6個月內(nèi)死亡。治療性腹穿和TIPS盡管可提高患者等待肝移植過程中腹水的控制率和生活質(zhì)量，但對大多數(shù)沒有肝移植的患者并不提高生存率。

25、因此，一旦肝硬化腹水患者出現(xiàn)腹水，必須對是否適合肝移植進行評估。腹水患者的腎功能不全要引起重視，因移植前腎功能不全會使死亡率增加，移植術(shù)后恢復時間延長，住院時間延長。,,自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）,自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）是指不存在臨近臟器感染時腹水單一細菌的感染。是腹水患者常見的嚴重并發(fā)癥，在肝硬化腹水住院患者中發(fā)生率為10－30％。在所有肝硬化腹水的住院患者中必須進行腹穿篩查SBP。,診斷,SBP患者通常是無癥狀的

26、。提示：發(fā)熱、輕微腹痛、腹水驟增、嘔吐和意識不清等。在有肝性腦病、腎功能損害或無明確原因的白細胞減少也要懷疑SBP。,腹水分析,診斷：當腹水中性粒細胞計數(shù)＞250/mm3（0.25×109/l），沒有外科腹內(nèi)感染灶。血性腹水，紅細胞＞ 10000/mm3 （惡性腫瘤或創(chuàng)傷引起），每250個紅細胞折合1個粒細胞進行校正。中性粒細胞計數(shù)一般由人工計數(shù)，儀器計數(shù)相對較低。,腹水培養(yǎng),培養(yǎng)陰性的中性粒細胞腹水（PMN＞25

27、0/mm3）與培養(yǎng)陽性的SBP臨床表現(xiàn)類似，治療相同。一些“單一微生物的菌性腹水”表現(xiàn)為培養(yǎng)陽性但中性粒細胞計數(shù)正常。大多數(shù)被機體的自然免疫機制清除（如調(diào)理素和補體介導的殺菌活性）。腹水培養(yǎng)陽性→中性粒細胞計數(shù) 正?！俅闻囵B(yǎng)，暫不治療 升高（＞250/mm3）→按SBP治療,,,SBP的治療,抗生素輸注白蛋白,抗生素,SBP患者最常見的病原體是大腸埃希菌屬、革蘭陽性球菌（主要是鏈球菌）和腸球菌，它們

28、占所有SBP病原體的70％。常用：頭孢噻肟 ，可覆蓋95％的菌群。 5天vs10天 小劑量（2g Bid）vs大劑量（2g Qid）其他：其他頭孢類，如頭孢曲松、頭孢他定及阿莫西林－克拉維酸。無癥狀患者可口服抗生素治療。環(huán)丙沙星（750mg Bid po）和阿莫西林－克拉維酸（100mg/200mg Tid po），都可產(chǎn)生腎功能損害。,抗生素療效,感染的緩解多伴有癥狀和體征的改善，沒有改善的患者應考慮治療無效。抗生素

29、治療2天后腹水中性粒細胞計數(shù)下降＜25％提示對治療無反應。此時應懷疑“繼發(fā)性腹膜炎”（繼發(fā)于腸穿孔或腹內(nèi)臟器感染），需要進一步評估，根據(jù)體外培養(yǎng)結(jié)果或經(jīng)驗性調(diào)整治療方案。腹水有多種微生物強烈提示腸穿孔，需要緊急外科手術(shù)。鑒別：立位平片和腹部CT最有價值。,輸注白蛋白,30%SBP患者伴有腎功能損害，并使SBP死亡率增加。關(guān)于SBP患者輸注白蛋白的效果尚未肯定。頭孢噻肟 ＋白蛋白 提高生存率，降低腎損害發(fā)生率至10％。與羥乙基淀

30、粉相比，白蛋白改善循環(huán)功能，降低內(nèi)皮功能不全的發(fā)生率。建議：如果有肌酐升高或升高趨勢，推薦在6h內(nèi)輸白蛋白1.5g/kg，第3天輸1g/kg。,SBP的預防,未患過SBP且腹水蛋白含量較低（＜10g/l）者是否進行預防尚有爭議。患過SBP者一年的復發(fā)率為70％。SBP一年生存率30-50%，兩年生存率25-30％，因此患過SBP而治愈者應考慮肝移植。患過1次SBP的患者口服諾氟沙星（400mg/d）可將SBP的發(fā)生率從68％降

31、至20％，革蘭陰性桿菌SBP從60％降至3％。肝硬化患者長期應用喹諾酮類預防，發(fā)生革蘭陽性菌較多（79％），未預防者發(fā)生革蘭陰性菌感染較多（67％）。,總結(jié),腹水的出現(xiàn)是肝硬化自然病程中的重要標志?？刂聘顾浅Ｖ匾粌H改善生活質(zhì)量，也可避免嚴重并發(fā)癥如SBP的發(fā)生，但不能提高生存率。因此腹水患者應當考慮作為肝移植的指征。肝移植是腹水及其并發(fā)癥的最終治療方法。,指南建議,診斷,治療性或診斷性腹穿前必須簽署知情同意書。初次腹水檢查應

32、包括血漿-腹水白蛋白梯度，優(yōu)于腹水蛋白濃度。當臨床上懷疑有胰腺疾病時，應當進行腹水淀粉酶的檢查。腹水應當床旁接種血培養(yǎng)瓶，并且鏡下進行中性粒細胞計數(shù)。,治療,臥床休息不推薦用于腹水的治療。飲食中鈉鹽應限制在90mmol/d（5.2g/d）。,低鈉血癥,血鈉126-135mmol/l，血肌酐正常。繼續(xù)利尿劑治療，注意電解質(zhì)。不必限水。血鈉121-125mmol/l，血肌酐正常。國際上的建議是繼續(xù)利尿劑治療，英國的建議是停止或慎用

33、利尿劑治療。血鈉121-125mmol/l，血肌酐升高（＞150μmmol/l或＞120μmmol/l并有升高趨勢）。停止利尿，進行擴容。血鈉≤120mmol/l，停止利尿。這些病人的處理是困難而有爭議的。大部分病人應用膠體（聚明膠肽，琥珀明膠，羥乙基淀粉）或晶體進行擴容。但要避免血鈉在24h內(nèi)升高＞12mmol/l。,利尿,一線治療應單用螺內(nèi)酯，劑量從100mg/d增加到400mg/d。如腹水不能緩解，可在密切生化和臨床檢測下

34、加用呋塞米，最高劑量160mg/d。,治療性腹腔穿刺,治療性腹穿是大量和難治性腹水的首選。在無并發(fā)癥的腹水，放腹水量＜5L后進行擴容可用代血漿而不必用白蛋白。 大量放腹水應當一次放完，且立即應用白蛋白8g/L腹水（即～100ml20％白蛋白/3L腹水）進行擴容。,TIPS,TIPS在評估風險－效益比后可用于需要頻繁放腹水的難治性腹水，或肝性胸水。肝移植肝硬化腹水患者應當考慮進行肝移植。,SBP診斷,所有住院的肝硬化患者必須

35、進行診斷性腹腔穿刺。所有肝硬化腹水患者有腹膜感染的癥狀和體征，包括肝性腦病、腎功能損害或無明確原因的白細胞減少，必須進行診斷性腹腔穿刺。 腹水應當床旁接種血培養(yǎng)瓶。,SBP治療,腹水中性粒細胞計數(shù)＞250/mm3 ，應當開始經(jīng)驗性抗感染治療。三代頭孢如頭孢他定在SBP治療中應用最廣，并且有效。SBP患者發(fā)生腎功能損害應在6h內(nèi)輸白蛋白1.5g/kg，第3天輸1g/kg。,SBP預防,發(fā)生過1次SBP的患者應口服諾氟沙星（40