慢乙肝防治指南

1、慢乙肝防治指南,模塊 1,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,2,前言,臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源，采取最合理的診療措施。因此，任何臨床診療指南都不應(yīng)看作為一成不變的金科玉律?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異，新理論、新觀點、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會不斷出現(xiàn)，指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進(jìn)行修改和更新。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,3,重要的慢乙肝防治指南,中國慢乙肝防治指南：2005

2、年美國肝病協(xié)會（AASLD）慢乙肝指南：2007年亞太肝病協(xié)會（APASL）慢乙肝指南：2008年美國消化病協(xié)會乙肝治療規(guī)范：2008歐洲肝病協(xié)會（EASL）慢乙肝指南：2009,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,4,中國乙型肝炎防治指南介紹,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,5,慢性HBV 感染的臨床診斷,,,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,6,有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)

3、HBsAg和 (或) HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染 根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為 ： (一) 慢性乙型肝炎 (二) 乙型肝炎肝硬化 (三) 攜帶者 (四) 隱匿性慢性乙型肝炎,,,慢性HBV感染,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,7,1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg

4、陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。,,,(一) 慢性乙型肝炎,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,8,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果1．代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級?？捎休p度乏力

5、、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。2．失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級?；颊叱０l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償。,,,(二) 乙型肝炎肝硬化,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,9,1．慢性HBV攜帶者 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上

6、，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。2．非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。,,,,(三) 攜帶者,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,10,血清HBsAg陰性，但血清和 (或) 肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；?/p>

7、者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性。,,,,(四) 隱匿性慢性乙型肝炎,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,11,,乙型肝炎的治療,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,12,,慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是： 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。,總體目

8、標(biāo),本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,13,,抗病毒治療,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,14,,,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,一般適應(yīng)證包括：HBV DNA ≥105 拷貝/m l (HBeAg陰性者為 ≥104 拷貝/ml)ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，

9、但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎癥壞死。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,15,,目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，并各有其優(yōu)缺點。干擾素類的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少，其缺點是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。核苷 (酸) 類似物的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功

10、能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。,抗病毒治療的藥物選擇和流程,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,16,,干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素,有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2?108 拷貝／ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝臟纖維化程度輕

11、；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染者,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,17,,干擾素的主要不良反應(yīng),1．流感樣癥候群 2．一過性骨髓抑制 3．精神異常 4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 5．其他少見的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述

12、反應(yīng)時，應(yīng)停止干擾素治療。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,18,,干擾素治療的禁忌證,絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù) <1.0 ? 109/L和治療前血小板計數(shù) <50 ? 109/L。相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高

13、血壓、總膽紅素?51 ?mol/L特別是以間接膽紅素為主者。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,19,,核苷（酸）類似物治療－拉米夫定,國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28％和35％。缺點治療結(jié)束時的應(yīng)答率較低持久緩解率低療程不確定/長期維持治療拉

14、米夫定誘導(dǎo)的YMDD突變、耐藥復(fù)發(fā)率高停止治療后可能出現(xiàn)危及生命的ALT升高,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,20,,核苷（酸）類似物治療－阿德福韋酯,目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制, 應(yīng)用1、2、3年時的

15、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% ；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%~11%,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,21,,在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，每日10 mg，治療48~96周，約有2%~3%患者血

16、清肌酐較基線值上升 >0.5mg /dl (44.2 ?mol/L)。因此，對應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測血淸肌酐和血磷。,核苷（酸）類似物治療－阿德福韋酯,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,22,,核苷（酸）類似物治療－恩替卡韋,恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；III期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日

17、1mg 能有效抑制HBV DNA復(fù)制。對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%。我國SFDA已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎患者。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,23,,抗病毒治療的推薦意見,(一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 對慢性HBV攜帶者，應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病

18、毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進(jìn)行治療。 非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT ?2×ULN，且同時HBV DNA陽性，可用IFN ? 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,24,,抗病毒治療的推薦意見,(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者對于HBV

19、DNA 定量 ? 105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用IFN ? (ALT水平應(yīng)<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA陽性但低于1?105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療 (

20、III)。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,25,,抗病毒治療的推薦意見,(二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1． 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療1年時，如HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次 (每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥 (II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指

21、標(biāo)。2．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定 (II)。3．恩替卡韋 0.5mg (對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,26,,抗病毒治療的推薦意見,(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量 ≥1?104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示

22、Knodell HAI ≥4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。 由于難以確定治療終點，因此，應(yīng)治療至檢測不到HBV DNA (PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 (I)。因需要較長期治療，最好選用IFN ? (ALT水平應(yīng)<10×ULN) 或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。 對達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DN

23、A陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,27,,抗病毒治療的推薦意見,(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN ? 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年 (I)。2．PegIFN ?-2a 180?g，每周1次，皮下注射，療程至少1年 (I)。3．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服，療程至少1年。 當(dāng)監(jiān)測3次 (每次至少

24、間隔6個月) HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥（II）。4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯 (II)。5．恩替卡韋 0.5mg (對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,28,,抗病毒治療的推薦意見,(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征 HBeAg

25、陽性者的治療指征為HBV DNA ≥105拷/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥104拷貝/ml，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,29,,抗病毒治療的推薦意見,(五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病

26、進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,30,,抗病毒治療的推薦意見,(六) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情

27、決定拉米夫定停藥時間 (II-1, II-3)。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,31,,抗病毒治療的推薦意見,(七) 肝移植患者 對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使

28、用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。,本幻燈僅供BMS內(nèi)部培訓(xùn)使用，不得對外復(fù)制。,32,,,ALT ≥2×ULN

29、HBV DNA ≥1?105拷貝/ml,ALT ≥2×ULNHBV DNA ≥1?104拷貝/ml,ALT <2×ULN,觀察，ALT升高或肝組織學(xué)檢查有中重度炎癥者可考慮治療,普通IFN ?或PegIFN ?-2a，或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋,失代償期肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但對拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷 (酸) 類似物,慢性乙型肝炎,代償期肝病,HBeAg陽