2015慢乙肝指南解讀更新apasl

1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）解 讀（下）,青海省第四人民醫(yī)院路青華 教授,內(nèi)容提要,治療指征藥物選擇慢性HBV感染者管理流程抗病毒治療過(guò)程中和結(jié)束后的患者隨訪NAs耐藥挽救治療推薦特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)APASL 2016的乙肝治療新進(jìn)展,推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件： 1）HBV DNA水平：HBeAg(+)者，HBV DNA ≥20,000 IU/mL（相當(dāng)于105 c

2、opies /mL）HBeAg (-)者，HBV DNA ≥2,000 IU/mL（相當(dāng)于104copies/m L) （2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN,治療指征,對(duì)持續(xù)HBV DNA（+）、達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給可考慮給予抗病毒治療：1） 存在明顯的肝

3、臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上（A1）。2） ALT持續(xù)處于1×ULN至2 ×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝組織活檢或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。3） ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。4） 存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無(wú)論ALT和HB

4、eAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。,治療指征,HBeAg（+）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見(jiàn)5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM、LdT治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。推薦意見(jiàn)6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔

5、6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。（B1）推薦意見(jiàn)7：IFN-α和Peg IFN-α的推薦療程為1年，若經(jīng)過(guò)24周治療HBsAg定量仍>20,000 IU/mL，建議停止治療。（B1）,HBeAg（+）患者抗病毒藥物的療效匯總,HBeAg（-）慢乙肝患者治療藥物選擇,推薦意見(jiàn)8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM、LdT治療的患者：如果治療24周后病

6、毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）推薦意見(jiàn)9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）。但HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)推薦意見(jiàn)10：IFN-a和PegIFN-a 的推薦療程為1年。若經(jīng)過(guò)12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV D

7、NA較基線下降< 2 Log10，建議停用IFN-a, 改用NAs治療。（B1）。,HBeAg（-）患者抗病毒藥物的療效匯總,,NAs用于中國(guó)初治CHB患者的療效：EVOLVE研究結(jié)果,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院的賈繼東教授在APASL 2016會(huì)議上口頭報(bào)告了中國(guó)臨床實(shí)踐中，各種核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）治療初治CHB患者的療效研究。,研究設(shè)計(jì)：該項(xiàng)歷時(shí)5年的前瞻性、觀察性研究在中國(guó)二線城市開(kāi)展納入患者：遵醫(yī)囑接受ET

8、V、LAM、LdT、ADV以及NAs聯(lián)合治療的患者評(píng)估指標(biāo)：病毒學(xué)、生化及血清學(xué)應(yīng)答。在中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定患者在基線、治療52周和96周的HBV DNA水平統(tǒng)計(jì)方法：Logistic回歸和傾向性評(píng)分匹配（Propensity Score Matching）,Effectiveness of NAs therapy in real world naive Chinese CHB patients: results from EVOLVE

9、study. Abstracts of the 25th Annual Conference of APASL, February 20–24, 2016.,NAs用于中國(guó)初治CHB患者的療效：EVOLVE研究結(jié)果,研究結(jié)果：研究共納入3434例患者，2851例患者獲得了治療52周的HBV DNA檢測(cè)結(jié)果。治療52周，相比于基于拉米夫定(LAM)治療組*，接受恩替卡韋(ETV)治療組的患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答(VR)的比例更高(59.4

10、% vs. 76.2%，p＜0.001)調(diào)整回歸(p＜0.001)及傾向評(píng)分匹配后(p＜0.001)，兩組之間的VR率仍然存在顯著差異,Effectiveness of NAs therapy in real world naive Chinese CHB patients: results from EVOLVE study. Abstracts of the 25th Annual Conference of APASL, Fe

11、bruary 20–24, 2016.,* 拉米夫定(LAM)單藥治療52周，拉米夫定(LAM)治療52周期間增加阿德福韋酯(ADV)治療以及拉米夫定(LAM)/阿德福韋酯(ADV)聯(lián)合治療組歸為基于拉米夫定(LAM)的治療組。,在中國(guó)臨床實(shí)踐中，相比于基于LAM的治療方案，ETV單藥治療更有效。,肝硬化患者抗病毒治療的藥物選擇,對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。推薦意見(jiàn)11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（

12、A1）。IFN-α有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對(duì)于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）。,實(shí)現(xiàn)乙型肝炎功能性治愈的新藥前景,,慢性HBV感染者管理流程圖,抗病毒治療過(guò)程中的患者隨訪,NAs耐藥挽救治療推薦,治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物

13、及HBV DNA；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測(cè)下限者，建議至少每年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像，必要時(shí)做CT或MRI

14、以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每l~2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。,治療結(jié)束后的患者隨訪,推薦意見(jiàn)12：經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFN-α或Peg IFN-α治療無(wú)應(yīng)答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1）推薦意見(jiàn)13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HB

15、sAg、抗-HBc和HBV DNA，在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周開(kāi)始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。（A1）推薦意見(jiàn)14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μL時(shí)，無(wú)論CHB處于何種階段，均應(yīng)開(kāi)始針對(duì)艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案（A1),特殊人

16、群抗病毒治療推薦意見(jiàn),特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn),推薦意見(jiàn)15：對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。推薦意見(jiàn)16：對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。推薦意見(jiàn)17：對(duì)于移植前患者HBV DNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無(wú)需使用HBI

17、G（B1）。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎,HBV攜帶者發(fā)生肝衰竭半數(shù)因HBV再激活所致,日本研究者報(bào)告了免疫抑制和（或）抗癌治療期間或治療后HBV再激活引起的急性肝衰竭（ALF）和遲發(fā)性肝衰竭（LOHF）的臨床特點(diǎn)。,O-225：Acute Liver Failure due to HBV Reactivatio

18、n via Immunosuppressive or Anticancer Therapies in Japan,數(shù)據(jù)來(lái)源：收集了2010年至2013年期間來(lái)自742家醫(yī)院的1061例ALF和LOHF患者的臨床資料。所有患者在疾病癥狀發(fā)作后8周內(nèi)PT-INR均≥1.5。,HBV攜帶者發(fā)生肝衰竭半數(shù)因HBV再激活所致,結(jié)論：在免疫抑制和（或）抗癌治療期間和治療后發(fā)生HBV再激活而誘發(fā)ALF或LOHF的HBV攜帶者的預(yù)后不佳。,發(fā)生A

19、LF或LOHF的 HBV攜帶者中，超過(guò)五成與免疫抑制和（或）抗癌治療所致的HBV再激活而引起的肝損傷有關(guān)。,結(jié)果225例（24%）患者確診為HBV感染引起的ALF或LOHF其中90例（40%）患者為HBV攜帶者，這些攜帶者中50例（56%）患者的ALF發(fā)生由免疫抑制和（或）抗癌治療所致的HBV再激活引起26例HBsAg陽(yáng)性24例HBsAg陰性（肝損傷發(fā)生之前，抗-HBc和[或]抗-HBs陽(yáng)性 ）,O-225：Acute Live

20、r Failure due to HBV Reactivation via Immunosuppressive or Anticancer Therapies in Japan,特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn),推薦意見(jiàn)18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）推薦意見(jiàn)19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-α治療，建議終止

21、妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物(LdT或TDF)或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）推薦意見(jiàn)20：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mＬ，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始給予TDF、LdT或LAM，建議于產(chǎn)后1～3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（B1）,推薦意見(jiàn)21：對(duì)于兒童進(jìn)展期肝病或

22、肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問(wèn)題。1歲以上兒童可考慮IFN-?治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療(A1),兒童各年齡段可使用的藥物2歲 – 11歲： IFN、ETV或LAM12歲 – 17歲： IFN、ETV、TDF、 或LAM,特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn),推薦意見(jiàn)22：對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或

23、TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療（B1）。,特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn),慢乙肝治療新思路,干擾素,核苷類(lèi),約8%HBsAg陰轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)換（臨床治愈）,約30%-33%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（免疫控制）,約60%應(yīng)答不全,部分停藥,核苷類(lèi)（經(jīng)治）,可停藥,HBV DNA 陰轉(zhuǎn)（臨床控制）,HBeAg陰轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)換（免疫控制/臨床轉(zhuǎn)化）,HBeAg持續(xù)陽(yáng)性（臨床耐受）,不可停藥,HBeAg下降（＜1000IU/mL）