2015年乙肝診療指南解讀哈爾濱肝病醫(yī)院

1、2015年版EASL乙肝診療指南解讀要點(diǎn),,文章來(lái)源：,內(nèi)容概要,1.前言2.背景2.1 流行病學(xué)和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān) 2.2 自然史3.方法學(xué) 4. 指南,慢性HBV感染自然史,慢性HBV感染自然史,證據(jù)和推薦意見(jiàn)的分級(jí),指南考慮到的問(wèn)題,治療前評(píng)估,評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度指標(biāo)（A1） ：肝功能；血常規(guī) ；B超HBV-DNA檢測(cè) 推薦實(shí)時(shí)PCR（real-time PCR)WHO規(guī)定的單位是IU/ml，×5＝copi

2、es/ml排除其他引起慢性肝病的原因：HDV HCV HIV HAV（甲肝抗體陰性是要注射疫苗）酒精性、自身免疫性、代謝性肝?。ㄖ靖危└未?有明確的肝硬化的病人或治療不須考慮病人的壞死及纖維化程度時(shí)可以不做肝穿非侵入性評(píng)估肝纖維化：血清肝纖維化指標(biāo) 、 瞬時(shí)彈性圖,治療目標(biāo),最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、H

3、CC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,治療終點(diǎn)（A1）,理想終點(diǎn)（ideal end point）是指HBeAg陽(yáng)性和陰性患者，在停止治療后持續(xù)乙肝表面抗原（HBsAg）消失，伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換為抗-HBs。滿意終點(diǎn)（satisfactory end point）是指基線HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及基線HBeAg陰性患者，在停止治療后持續(xù)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答最必須達(dá)到終點(diǎn)（most desirabl

4、e end point)是指未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者和HBeAg陰性患者，在長(zhǎng)期抗病毒治療中維持病毒學(xué)應(yīng)答（應(yīng)用敏感PCR法HBVDNA檢測(cè)不出）,應(yīng)答的定義,包括生化學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答、組織學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答：ALT恢復(fù)正常。分為治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答及治療結(jié)束后的應(yīng)答，后者的定義是治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次ALT，均維持正常（B1）血清學(xué)應(yīng)答： a.HBeAg的血清學(xué)應(yīng)答：指HBeAg陽(yáng)性的

5、慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換 b.HBsAg的血清學(xué)應(yīng)答 ：所有慢乙肝的患者出現(xiàn)HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換 組織學(xué)應(yīng)答：與治療前相比肝炎活動(dòng)指數(shù)（HAI）下降≥2分，纖維化無(wú)加重。,應(yīng)答的定義（病毒學(xué)應(yīng)答）,,治療的適應(yīng)證,對(duì)HBeAg陽(yáng)性或陰性的CHB，治療的適應(yīng)證是一樣的，主要基于以下三個(gè)條件的綜合（A1）：1、血清HBV DNA的水平（>2000 IU/ml）2、血清ALT水平（>正常值上限（ULN）

6、3、肝病的嚴(yán)重程度（中至重度活動(dòng)性壞死炎癥和/或至少中度纖維化時(shí)—肝穿或無(wú)創(chuàng)性檢查證實(shí)）符合以上1、2、3條或其中的1、3條時(shí)就開(kāi)始治療,治療及肝穿的指證,免疫耐受患者（HBeAg陽(yáng)性、 HBV DNA高水平、ALT持續(xù)正常） 30歲以下無(wú)肝病證據(jù)，也沒(méi)有HCC和肝硬化家族史者，不需要立即進(jìn)行肝活檢或治療。至少每3~6個(gè)月隨訪1次（B1）。30歲以上和/或有HCC或肝硬化家族史者，要考慮肝活檢或治療。,治療及肝穿的指證,HBeAg

7、 陰性患者ALT水平持續(xù)正常、HBV DNA水平在2000~20000 IU/ml、沒(méi)有任何肝病證據(jù)者，不需立即進(jìn)行肝活檢或治療（B1）。隨訪：每3 個(gè)月進(jìn)行ALT檢測(cè)，每6～12個(gè)月進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)，至少3年。3年后，應(yīng)像對(duì)待非活動(dòng)性慢性HBV攜帶者一樣，進(jìn)行終身隨訪（C1） 。對(duì)這些病例應(yīng)用無(wú)創(chuàng)性方法如瞬時(shí)彈性成像，進(jìn)行纖維化嚴(yán)重度的評(píng)估可能有用（C2）。,治療及肝穿的指證,明顯活動(dòng)的CHB患者（ALT>2×

8、;ULN 和血清HBVDNA>20000 IU/ml ）的HBeAg陽(yáng)性和陰性患者即使沒(méi)有肝活檢，也可開(kāi)始治療（B1）。代償期肝硬化患者：若HBV DNA可檢出，即是ALT正常也建議抗病毒治療（B1）。失代償性肝硬化患者：若HBV DNA可檢出，則要立即開(kāi)始應(yīng)用NAs抗病毒治療隨著病毒復(fù)制得到抑制，臨床結(jié)局獲得顯著改善（A1） 。,當(dāng)前治療的結(jié)果,應(yīng)答的預(yù)測(cè),1.治療前的因素,應(yīng)答的預(yù)測(cè),2.治療過(guò)程中的因素,治療策略：使用長(zhǎng)

9、效干擾素或核苷類藥物的有限療程或核苷類藥物的長(zhǎng)療程治療,干擾素具有免疫介導(dǎo)控制HBV的作用，脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。禁忌癥是失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒(méi)有控制的嚴(yán)重抑郁或精神病患者。,治療策略,ETV和TDF是強(qiáng)效HBV抑制劑，有較高的耐藥基因屏障，作為單藥治療的一線用藥（A1）LdT是較強(qiáng)的HBV抑制劑，但耐藥基因屏障低，在基線病毒量高的患者或治療24周HBV DNA不轉(zhuǎn)陰的患者中耐藥率高。,治療策略,有限療程治

10、療：試圖在脫離治療后取得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答 Peg-干擾素α 已替代普通干擾素治療CHB（每周1次皮下注射），療程48周，可用于HBeAg陽(yáng)性和陰性患者。不推薦PEG-IFN聯(lián)合NA的治療 有研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFN聯(lián)合LAM在治療后的病毒學(xué)應(yīng)答及血清轉(zhuǎn)換不提高， PEG-IFN聯(lián)合LdT出現(xiàn)了多發(fā)性神經(jīng)病。,治療策略,核苷類藥物的有限療程治療 在HBeAg陽(yáng)性的CHB患者治療中獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后是可以取得的，

11、治療之前具體療程是不能預(yù)測(cè)的選用強(qiáng)效和高基因屏障制劑以快速降低病毒并避免耐藥（A1）。一旦獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，NA治療繼續(xù)12個(gè)月，可以使40～80%的患者獲得持久的應(yīng)答率（治療結(jié)束后抗-HBe抗體持續(xù)陽(yáng)性）,治療策略,NA長(zhǎng)療程治療對(duì)象：不能獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者、HBeAg陰性患者、肝硬化的患者（A1）單藥治療的一線選擇應(yīng)該ETV或TDF（A1），不管哪種NA，應(yīng)保持HBV DNA抑制到檢測(cè)線以下B1

12、尚未見(jiàn)反映初始接受恩替卡韋和替諾福韋治療的患者接受核苷類藥物聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)的資料C1,治療失敗,部分病毒學(xué)應(yīng)答LAM 或LdT治療 24 周或ADV 48周時(shí)僅獲得部分應(yīng)答的患者，推薦換用更強(qiáng)效的藥物（ETV 或TDF），優(yōu)先考慮無(wú)交叉耐藥者（A1）。ETV 或TDF治療48 周時(shí)獲得部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，若血清HBV DNA水平正在下降者可以繼續(xù)治療（B1），有些專家建議加藥物預(yù)防耐藥，特別是HBV-DNA水平?jīng)]有進(jìn)一步下降的（C

13、2）。,治療失敗,病毒學(xué)突破依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與耐藥有關(guān)。進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，LAM或LdT單藥治療的初治患者，沒(méi)有絕對(duì)必要進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)（B1）。ETV和TDF單藥治療5年的耐藥率分別<1.5%和0%，發(fā)生病毒學(xué)突破通常是由于依從性差。一旦耐藥，應(yīng)該采用沒(méi)有交叉耐藥的最強(qiáng)效的抗病毒藥物進(jìn)行挽救治療（A1）。嚴(yán)格避免高度或中度耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物（LAM、ADV、LdT）單藥續(xù)貫治療（C1）。,治療失敗

14、最常見(jiàn)的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料,治療失敗,拉米夫定耐藥： 換替諾福韋（如沒(méi)，加阿德福韋）B1。阿德福韋耐藥：換恩替卡韋或替諾福韋（B1）， 高病毒血癥患者首選恩替卡韋（C2） ，之前有拉米夫定耐藥的換替諾福韋及加用一種核苷類似物（C1）。。替比夫定耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒(méi)有，加用阿德福韋）（C1）。恩替卡韋耐藥：換用或加用替諾福韋（如沒(méi)有，加用阿德福韋）（C1）替諾福韋耐藥： 目前尚沒(méi)有耐藥的資料?？杉佑枚魈婵f、

15、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（ C2 ）。無(wú)LAM耐藥，換ETV，有LAM耐藥，加ETV。,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,PEG-IFN的有限期治療 （療程12個(gè)月）治療期間：每月1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù) 3個(gè)月1次TSH,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,PEG-IFN的有限期治療 （療程12個(gè)月）,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,HBeAg陽(yáng)性患者有限期的NA治療HBeAg和anti-HBe每6個(gè)月查1次；HBV DNA每3～6個(gè)月查1次出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后12個(gè)

16、月可停用NA，但部分病人停藥后復(fù)發(fā)，盡可能在HBsAg消失后停用，特別是有嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的患者（C1）,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,核苷類似物長(zhǎng)期治療HBV DNA降低至實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。， HBV DNA檢測(cè)對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要(A1) 治療第3個(gè)月應(yīng)查HBV DNA以明確病毒學(xué)的應(yīng)答情況，之后3～6個(gè)月1次。,如何監(jiān)測(cè)治療和終止治療,NA經(jīng)腎代謝，推

17、薦對(duì)于肌酐清除率<50 ml/min的患者調(diào)整劑量(A1)。 所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并評(píng)估基礎(chǔ)腎毒性風(fēng)險(xiǎn)（A1），高腎毒性風(fēng)險(xiǎn)包括：失代償期肝硬化、肌酐清除率<60 ml/min、控制差的高血壓、蛋白尿、未控制糖尿病、活動(dòng)性腎小球腎炎、同時(shí)使用腎毒性藥物、器官移植。所有的NA類藥物都使腎功能輕微下降，LdT可能除外（C1），核苷酸類似物的腎毒性發(fā)生率較高，特別是ADV（B1）,重癥肝病患者的治療,肝硬化患者的

18、治療進(jìn)展期的肝硬化患者使用干擾素可能增加膿毒癥和失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于代償良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治療（A1）。替諾福韋或恩替卡韋（強(qiáng)效、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低）是此類患者的首選（A1）。HBV-DNA每3個(gè)月查1次，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCCHBeAg 陽(yáng)性的病人出現(xiàn)anti-HBe血清轉(zhuǎn)換（并有12月的鞏固治療）或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥； HBeAg陰性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出現(xiàn)可以停藥（B

19、1）。,重癥肝病患者的治療,失代償期肝硬化的治療 (PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韋或替諾福韋（A1） ，ETV的劑量是1mg/d。替諾福韋在此類病人中有報(bào)導(dǎo)乳酸性酸中毒，肌酐清除率<50 ml/min的患者調(diào)整劑量。患者經(jīng)過(guò)3-6個(gè)月的治療顯示出緩慢的臨床改善，使肝移植避免，部分末期肝病患者仍需要肝移植，盡管如此，NA治療將降低移植肝的HBV再感染的風(fēng)險(xiǎn)。,重癥肝病患者的治療,肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防對(duì)所有HBs

20、Ag陽(yáng)性的準(zhǔn)備接受肝移植的HBV相關(guān)的的末期肝病或肝癌患者，推薦高效、高耐藥基因屏障的NA制劑治療，以取得移植前最可能低的HBV-DNA水平（A1）。 拉米夫定和/或阿德福韋酯聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIG）使移植后HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)降低到10%。恩替卡韋不聯(lián)合HBIG被證實(shí)在預(yù)防移植后HBV感染中是安全有效的，替諾福韋或emtricitabine聯(lián)合或不聯(lián)合HBIG也有良好的安全性和有效性。,特殊患者的治療,合并HIV感染的患者丁型

21、肝炎病毒（HDV）重疊感染患者丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者急性乙型肝炎兒童醫(yī)務(wù)工作者妊娠女性免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法透析和腎移植患者肝外表現(xiàn),特殊患者的治療,合并HIV感染的患者 HIV陽(yáng)性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的發(fā)生危險(xiǎn)增加 。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝活動(dòng)。 與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開(kāi)始就同時(shí)接受抗HIV和抗HBV治療 。PEG-IFN、阿德福韋和替比夫

22、定尚未被證明能夠抗HIV ，拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV,特殊患者的治療,丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 乙肝重疊HDV感染肝硬化、HCC的發(fā)生危險(xiǎn)增加，嚴(yán)重的暴發(fā)性肝炎發(fā)生率高。干擾素α是唯一對(duì)HDV有效的藥物。干擾素α治療的有效性在治療3~6個(gè)月時(shí)通過(guò)檢測(cè)HDV RNA水平來(lái)評(píng)價(jià)，療程要1年以上。治療后25-40%的患者HDV RNA轉(zhuǎn)陰甚至一些患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類似

23、物不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病，但在 HBV DNA 持續(xù)高于2000 IU/ml 時(shí)可以使用,特殊患者的治療,急性乙型肝炎 超過(guò)95％～99%成年急性HBV感染者將自愈并出現(xiàn)抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，無(wú)須抗病毒治療（A1）暴發(fā)型肝炎患者或重癥肝炎可從NA治療中獲益，少數(shù)關(guān)于拉米夫定的研究支持上述治療策略。 慢性感染的重癥患者應(yīng)使用恩替卡韋或替諾福韋。 療程不確定，推薦治療至發(fā)生抗HBs血清轉(zhuǎn)換后至少3個(gè)月或HBsAg未消失但發(fā)生H

24、Be血清轉(zhuǎn)換后至少12個(gè)月 （C2）區(qū)分真正的急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作很困難，需要肝活檢，均可采用核苷類似物治療。,特殊患者的治療,兒童 兒童的HBV感染大部分無(wú)癥狀，是否要治療必須謹(jǐn)慎。目前只有普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)估。 醫(yī)務(wù)工作者 雖然未達(dá)抗病毒指證仍需抗病毒，以減少手術(shù)操作的傳染性HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA>2000 IU/ml 建議用恩替卡韋或替諾福韋

25、的治療，在重新手術(shù)前將HBV DNA降至檢測(cè)不到或至少低于2000 IU/ml（B1）。,特殊患者的治療（妊娠女性）,育齡婦女在開(kāi)始抗HBV前應(yīng)了解藥物對(duì)妊娠的影響。IFN在妊娠期禁用，拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋妊娠用藥C，替比夫定和替諾福韋為B。有大量的HIV陽(yáng)性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)，其中替諾福韋在妊娠中建議首選（B1）。近期打算生育的女性不伴進(jìn)展性肝纖維化的建議謹(jǐn)慎開(kāi)始抗病毒治療（C1）

26、。育齡婦女伴有伴進(jìn)展性肝纖維化并同意延后生育計(jì)劃的，建議予(PEG-)IFN治療，如失敗，改用NA，治療包括孕期，替諾福韋為首選（B1）。,特殊患者的治療（妊娠女性）,HBeAg陽(yáng)性的孕婦盡管新生兒使用乙肝疫苗及HBIg進(jìn)行預(yù)防，乙肝垂直傳播達(dá)10%。血清HBV DNA >106–7 IU/ml的孕婦建議使用NA（LdT、LAM和TDF）減少病毒載量（B1）。如果NA的使用只是為了預(yù)防圍產(chǎn)期的感染，在分娩后3個(gè)月可停用（B1

27、）。NA在哺乳期的安全性不確定，替諾福韋在乳汁中可濃縮，但生物利用度降低。,特殊患者的治療,免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法 在開(kāi)始免疫抑制劑治療前應(yīng)篩選HBsAg和anti-HBc， HBsAg陰性患者接種疫苗。HBsAg陽(yáng)性者檢測(cè)HBV DNA水平（無(wú)論HBV DNA水平如何），并于治療期間給予核苷類似物直至治療結(jié)束后12個(gè)月（A1）。 預(yù)防性治療的多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自拉米夫定，它可滿足低HBV DNA水平和短期使用免疫抑制劑患者（A

28、1）。,特殊患者的治療,免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法HBV DNA高水平及要長(zhǎng)期或重復(fù)周期性使用免疫抑制劑的患者，仍推薦應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋A1HBsAg陰性、 anti-HBc陽(yáng)性患者如果DNA可檢測(cè)到，治療方案同HBsAg陽(yáng)性患者（C1）。HBsAg陰性、 anti-HBc陽(yáng)性患者如果DNA也測(cè)不出的患者，1~3個(gè)月查一次ALT及DNA，一旦證實(shí)HBV reactivation，使用NA治療（C1） 。,特殊患者的治療,透

29、析和腎移植患者 (PEG-)IFN 和 NAs均可用于腎功能不全患者，要調(diào)整藥物劑量。ADV、TDF慎用于腎損害患者 。 肝外疾病 HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)呈下降趨勢(shì)，包括皮膚表現(xiàn)、多動(dòng)脈炎及腎小球腎炎。具有肝外表現(xiàn)和HBV復(fù)制活躍的HBsAg 陽(yáng)性患者對(duì)抗病毒治療反應(yīng)較好(PEG)-IFN可能會(huì)加重免疫介導(dǎo)的肝外表現(xiàn)，在特殊病例中，除使用核苷類似物外，血漿置換及皮質(zhì)醇激素在治療的開(kāi)始階段會(huì)有幫助。,未解決的問(wèn)題和未滿足的需

30、要,1.疾病的自然史和治療指征（尤其是免疫耐受患者和低病毒水平的HBeAg陰性CHB）2.無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)（血清學(xué)和生物物理學(xué)）評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重度的價(jià)值3.血清HBsAg水平在自然史、療效預(yù)測(cè)及個(gè)體化治療中的意義，4.宿主遺傳和病毒指標(biāo)對(duì)預(yù)后及療效評(píng)價(jià)的影響5.評(píng)估早期診斷和早期治療的影響6.評(píng)估目前的一線核苷類似物（恩替卡韋和替諾福韋）的遠(yuǎn)期安全性和耐藥性。,未解決的問(wèn)題和未滿足的需要,7. 找出能預(yù)測(cè)停用NA的標(biāo)記物（makers）