第五章試驗(yàn)性研究-中國醫(yī)科大學(xué)網(wǎng)絡(luò)教育學(xué)院

1、第五章 試驗(yàn)性研究,,第一節(jié) 概 述,一、含義 試驗(yàn)研究是臨床科研方法的一個重要研究類型，它是按隨機(jī)分配的原則將研究對象分為研究組與對照組。最大用途就是能強(qiáng)有力地檢驗(yàn)各種類型的假設(shè)。通常分為現(xiàn)場試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。,二、特點(diǎn)（1）必須設(shè)立對照組。（2）研究對象必須采用隨機(jī)分組的方法。（3）干預(yù)措施是人為施加的。,(4)研究方向是前瞻性的，即是從“因”到“果”的研究。(5)多采用盲法收集資料。,三、優(yōu)、缺點(diǎn)(一)優(yōu)點(diǎn)

2、(1)研究者可以按照研究設(shè)計，對所選擇研究對象的條件、暴露、干預(yù)措施和結(jié)果分析進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。,(2)通過隨機(jī)分配，將研究對象隨機(jī)地分到試驗(yàn)組和對照組中去，平衡了試驗(yàn)組和對組中已知的和未知的混雜因素，從而提高了兩組的可比性。 (3)在一般情況下，試驗(yàn)組和對照組樣本量大致相等，故有較高的統(tǒng)計學(xué)效力。,(4)由于試驗(yàn)組和對照組研究時間同步，外來因素的干擾對兩組同時起作用，故對結(jié)影響較小。 (5)由于試驗(yàn)組和對照組的結(jié)果可以在研究結(jié)束

3、時觀察到，故可以確定干預(yù)措施的并癥或不良反應(yīng)的發(fā)生情況。,(二)缺點(diǎn) (1)設(shè)計和實(shí)施較為復(fù)雜，實(shí)際工作中有時難以辦到。 (2)對研究對象的有關(guān)條件控制過嚴(yán)。 (3)當(dāng)施加效果未知的干預(yù)措施時，應(yīng)該有醫(yī)學(xué)倫理上考慮。,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗(yàn),現(xiàn)場試驗(yàn)，又稱人群試驗(yàn)或干預(yù)試驗(yàn)。它以社區(qū)人群為主要研究對象。按照設(shè)計原理可分為隨機(jī)化對照試驗(yàn)和類試驗(yàn)兩種類型。,一、設(shè)計原理與使用范圍 (一)設(shè)計原理 現(xiàn)場試驗(yàn)是指在一個社區(qū)人

4、群中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的人群作為研究對象，按照隨機(jī)配的原則，將研究對象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。,,,(二)適用范圍(1)用于人群中某項預(yù)防措施的效果評價。如預(yù)防接種、藥物預(yù)防效果、健康教育的果評價等等。 (2)用于疾病的病因?qū)W研究。如人為地消除或控制某種可疑致病因素后，觀察比較某種疾病的發(fā)生情況。,二、現(xiàn)場試驗(yàn)的設(shè)計與實(shí)施(一)研究現(xiàn)場的選擇 (1)所進(jìn)行試驗(yàn)的單位或社區(qū)人口應(yīng)相對穩(wěn)定，流動性小，人口的數(shù)量和特征能滿足研

5、究的要求。,(2)在進(jìn)行預(yù)防措施效果評價時，應(yīng)選擇具有較高而穩(wěn)定發(fā)病率的地區(qū)，以保證在試驗(yàn)結(jié)束時，試驗(yàn)組有足夠的患者，便于進(jìn)行流行病學(xué)效果評價。,(3)在評價疫苗效果時，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生過該病流行的地區(qū)。(4)現(xiàn)場應(yīng)具備一定的醫(yī)療條件，衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)健全，各種常規(guī)登記記錄較為完善。(5)當(dāng)?shù)仡I(lǐng)導(dǎo)重視，政府支持，群眾的依從性高 。,(二)研究對象的選擇 研究對象是指從符合研究要求的一組人群中隨機(jī)抽取的一個樣本。研究對象是根據(jù)研究

6、目的確定的。,遵循以下的原則：1．從干預(yù)可能有效的人群中選擇研究對象 。2．選擇預(yù)期發(fā)病率較高的人群作為研究對象。,3．已知干預(yù)措施對其有害的人群不能作為研究對象。 4．選擇高依從性的人群作為研究對象。,(三)樣本量的估計 現(xiàn)場研究，由于涉及到現(xiàn)場人群，工作量較大，必須對樣本量進(jìn)行估計。樣本量過小，會降低研究的效力，得不出研究的結(jié)果；樣本量過大，則導(dǎo)致不必要的人力、物力、時間的浪費(fèi)。,估計樣本量大小的主要決定因素為：①某

7、疾病在一般人群中的發(fā)生率；②試驗(yàn)組與對照組某些特征差異的大??；③檢驗(yàn)的顯著性水平和檢驗(yàn)效力(1—p)；④擬采用單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)等。,1．計數(shù)資料樣本量大小的值 計數(shù)資料樣本量大小估計公式為：式中pc為對照組發(fā)生率，p1為試驗(yàn)組發(fā)生率,例：設(shè)對照組年發(fā)病率為20％，試驗(yàn)組年發(fā)病率為15％，每名對象觀察1年。α=0．05，β=0．1，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，計算樣本量。 查正態(tài)分布的分位數(shù)表得：,Zα為α水平標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。zβ為

8、1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差。N為計算出的樣本數(shù)。,即每組樣本量約為1210人。,2．計量資料的樣本大小 δ為估計標(biāo)準(zhǔn)差，d為兩連續(xù)變量之差。,例：設(shè)某藥物可能使試驗(yàn)組血清膽固醇水平比對照組低10mg／d1，根據(jù)文獻(xiàn)資料，δ約為50mg/dl，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05，β=0.1，試計算每組樣本數(shù)。,代人公式，得：N=2×（1.96+1.282）2×（50）2/（10）2=525 每組樣本量約為

9、525人，總樣本量為1050人。,(四)隨機(jī)化選擇研究對象 在現(xiàn)場試驗(yàn)中，隨機(jī)化的概念包括兩個方面的內(nèi)容。一為隨機(jī)抽樣，是指每個個體都有同等的機(jī)會被抽取作為研究對象；二為隨機(jī)分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。,常用的隨機(jī)化分組的方法有以下3種： (1)簡單隨機(jī)分組可將選取的研究對象，用抽簽或使用隨機(jī)數(shù)字表的方法，將研究對象隨機(jī)地分成試驗(yàn)組和對照組。,(2)分層隨機(jī)分組 先按照研究對象的特征，如年

10、齡、性別、病種、病程等可能產(chǎn)生混雜作用的因素將研究對象分層，然后，再在每個層中將研究對象隨機(jī)地分為試驗(yàn)組和對照組。,(3)整群隨機(jī)分組以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、鄉(xiāng)村、街道等為單位，隨機(jī)地將各個單位分成試驗(yàn)單位和對照單位。,(五)盲法 盲法是指研究對象或研究者不知道研究的分組情況，也就是不知道某研究對象到底接受什么樣的干預(yù)。,1．公開 也稱公開試驗(yàn)。即研究者和研究對象均知道分組情況。如比較手術(shù)治療與藥物治療的效果時，對照組不可能

11、使用假手術(shù)來掩飾。優(yōu)點(diǎn)是易于實(shí)施，易發(fā)現(xiàn)問題及時處理。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生觀察性偏倚。,2．單盲即研究者或研究對象有一方不知道研究的分組情況。它的優(yōu)點(diǎn)是易于實(shí)施，可有效地避免觀察性偏倚。,3. 雙盲 即研究對象和研究者均不知道每個研究對象的分組情況。優(yōu)點(diǎn)是可以避免研究者和研究對象所造成的偏倚。缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，較難實(shí)施。,4．三盲 是雙盲試驗(yàn)的擴(kuò)展，是指研究對象、研究者及資料分析人員均不了解研究分組情況，能更客觀地評價反應(yīng)變量。

12、缺點(diǎn)很難及時處理。,(六)安慰劑的使用 一種為消極安慰劑，是一種外表形狀與所試藥物相似，但不對研究有影響。另一種稱為積極安慰劑，它又叫標(biāo)準(zhǔn)藥，是指具有明確的、公認(rèn)的療效而且最常使用的一種處理或干預(yù)措施。,(七)對研究中的人為干預(yù)措施的要求 現(xiàn)場試驗(yàn)因涉及面廣，參加人員多，在實(shí)施時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。一般認(rèn)為，人為的干擾措施應(yīng)符合下列條件。,1．安全 現(xiàn)場試驗(yàn)屬于實(shí)驗(yàn)性研究的一種，它必須對研究群組施予干預(yù)措施。這種措

13、施應(yīng)首先保證對人安全、無害。安全性的評價可基于動物實(shí)驗(yàn)、個別的人體試驗(yàn)及小規(guī)模的人群試驗(yàn)等資料，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的情況來確定。,2．符合倫理 現(xiàn)場試驗(yàn)的研究對象是人群，所以必須考慮倫理問題。國際上關(guān)乎醫(yī)學(xué)研究中的倫理問題已在Helsingen（赫爾辛基）宣言中詳述。,包括內(nèi)容：(1)研究必須符合科學(xué)原理，具備良好的實(shí)驗(yàn)室條件、動物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及充分的科學(xué)文獻(xiàn)知識。 (2)研究計劃必須提交倫理委員會審查。,(3)要求研究

14、對患者產(chǎn)生的利益大于社會、和科學(xué)的利益。(4)患者有權(quán)同意或拒絕參加研究。 (5)研究中，一旦發(fā)現(xiàn)危害性超過所得利益，應(yīng)該立即中止研究。,3．可接受性 應(yīng)考慮到群眾的可接受性。 4．簡便易行 不易開展操作復(fù)雜的檢測工作。 5．經(jīng)濟(jì) 用較少費(fèi)用獲得較大的利益。,(八)觀察指標(biāo)的確定 觀察指標(biāo)應(yīng)符合下列要求： 1．特異性 2．要有時間界限 3．可測量性 4.

15、可重復(fù)性,(九)現(xiàn)場試驗(yàn)中常用的指標(biāo)1．評價治療效果的主要指標(biāo)(1)有效率有效率=治療有效例數(shù)÷治療的總例數(shù)*100％,(2)治愈率治愈率=治愈人數(shù)÷治療例數(shù)*100％(3)N年生存率 N年生存率=N年存活的病例數(shù)÷隨訪滿N年的病例數(shù)*100％,2．評價預(yù)防措施效果的主要指標(biāo) (1)保護(hù)率。 保護(hù)率=(對照組發(fā)病率-試驗(yàn)組發(fā)病率)÷對照組發(fā)病率*100％(2)效果

16、指數(shù)。 效果指數(shù)=對照組發(fā)病率÷試驗(yàn)組發(fā)病率*100％,(十)研究中的標(biāo)準(zhǔn)化問題1．研究方法的標(biāo)準(zhǔn)化 在現(xiàn)場試驗(yàn)研究中，所使用的物理的、化學(xué)的、生物的檢測方法都需要明確地規(guī)定和詳細(xì)地說明，所使用的問卷也應(yīng)該盡可能地標(biāo)準(zhǔn)化。,2．診斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化 在現(xiàn)場試驗(yàn)中，對疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該明確，并且盡可能地標(biāo)準(zhǔn)化。最好使用國內(nèi)或國際上統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)，以便與他人的研究結(jié)果相比較。各種觀察指標(biāo)應(yīng)客觀

17、、統(tǒng) 一。,3．測量方法的標(biāo)準(zhǔn)化在同一研究中，要求盡量使用同一廠家、同一品牌及同一批號的試劑。在研究開始前對各種檢測儀器應(yīng)該進(jìn)行校正，盡量在相同的或相似的條件下對樣本進(jìn)行檢測。同時，應(yīng)該對研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法，統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)。,三、常見的偏倚最常見的偏倚是無應(yīng)答偏倚和失訪偏倚。,四、研究實(shí)例 氟化鈉預(yù)防齲齒的人群試驗(yàn) 為了最后確定氟化鈉與齲齒的關(guān)系，探索飲水中人工加入1*10-6氟化鈉對齲齒的效果及其安全性，

18、Ast及其同事們在紐約開展了一項為期10年的人群試驗(yàn)。,Newburgh和Kingston是紐約的兩個集鎮(zhèn)。兩鎮(zhèn)人口各有30000左右，年齡、性別、膚色構(gòu)成基本相同。兩鎮(zhèn)相距僅30英里，均位于哈得遜河畔，氣候、水土諸地理條件類似。居民飲水均取自哈得遜河，河水含氟濃度均為1*10-7以下 。,在試驗(yàn)之前，Ast曾組織有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對兩鎮(zhèn)兒童的牙齒和健康狀況進(jìn)行檢查。牙齒受檢對象為6-12周歲兒童，兩鎮(zhèn)各檢查了3200名。,健康狀況檢查的受檢

19、對象是嬰兒至9周歲兒童，兩鎮(zhèn)各約500名，以后對新生兒逐年進(jìn)行健康檢查與登記。牙檢、健康體檢結(jié)果兩鎮(zhèn)無明顯差異。見表5-2。,,,,Ast設(shè)Newburgh鎮(zhèn)為試驗(yàn)區(qū)，Kingston鎮(zhèn)作為對照區(qū)。試驗(yàn)區(qū)從1945年5月起通過該鎮(zhèn)供水系統(tǒng)加入氟化鈉，使之保持1*10-6。對照區(qū)不加任何措施，繼續(xù)飲用含氟低于l*10-7的河水。,1955年6月，對兩鎮(zhèn)兒童進(jìn)行齒病和健康狀況復(fù)查。結(jié)果表明：在6~9周歲中，New-burgh鎮(zhèn)每100名兒童

20、的恒齒患齲齒數(shù)為98.4，而Kingston鎮(zhèn)每100名兒童的恒齒患齲齒數(shù)為233.70 。 N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)低57．9％ 。,10~12、13~14及16歲組，N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)的患齲齒數(shù)相應(yīng)地低53％、47.9％和40.9％。根據(jù)為期10年的干預(yù)試驗(yàn)，Ast認(rèn)為：有充分證據(jù)說明，氟化物是抑制齲齒發(fā)生的重要因素，飲水中含1*10-6氟化鈉可以有效地降低齲齒的發(fā)病率。,五、類試驗(yàn)一個完整的現(xiàn)場研究應(yīng)具備實(shí)驗(yàn)性研究的4個基本特點(diǎn)，即設(shè)立對照、隨機(jī)分

21、組、人為干預(yù)、前瞻追蹤。如果一項試驗(yàn)研究缺少其中任何一個特征，這種實(shí)驗(yàn)就稱為類試驗(yàn)。,類試驗(yàn)按其有無對照可分為兩類： (一)不設(shè)對照的類試驗(yàn) ①完全自身對照。它是指同一受試者接受干預(yù)措施前后的比較。,②與已知的不給措施的結(jié)果比較。例如，我國攜帶HBsAg的母親發(fā)生乙型肝炎病毒母嬰傳播幾率平均為40％-50％。在現(xiàn)階段，如果欲觀察乙型肝炎疫苗阻斷母親傳播的效果，不一定要設(shè)立對照組，可將實(shí)驗(yàn)結(jié)果與已知的、公認(rèn)的率進(jìn)行比較，

22、得出結(jié)論 。,(二)非隨機(jī)設(shè)立對照的類試驗(yàn) 例如，甲地飲用水中加氟，乙地不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不注射；將兩者結(jié)果進(jìn)行比較。,本研究的假設(shè)是：大規(guī)模的健康教育可使試驗(yàn)人群中的心血管疾病的危險因素比對照組降低20％o研究者希望通過本計劃的實(shí)施，在居民中建立起一定的促進(jìn)健康的機(jī)構(gòu)，監(jiān)測心血管疾病發(fā)病、死亡變動趨勢，探討其病因。,本研究選擇了加州北部的5個城市。每個城市人口多于3萬，總?cè)丝诖笥?0萬。5個城市的人口學(xué)特征類似，地理

23、位置彼此孤立。其中，2個為試驗(yàn)組，3個為對照組。,試驗(yàn)使用的宣教工具為電視、無線電以及多種印刷品。如在廣播電臺中的節(jié)目中，設(shè)立有關(guān)心臟健康的專題廣播，在報紙上設(shè)立專欄，并通過衛(wèi)生部門、醫(yī)院、學(xué)校等健康機(jī)構(gòu)向群眾廣泛宣傳。,評價方法是利用問卷收集居民健康行為與飲食資料。對被調(diào)查者進(jìn)行身高、體重、血壓、血尿檢驗(yàn)及運(yùn)動試驗(yàn)等。用流行病學(xué)監(jiān)測的方法掌握心血管疾病的發(fā)病與死亡資料。,觀察期結(jié)束后，比較試驗(yàn)組與對照組間心血管病和危險因素在量上的差異