嗜酸性粒細(xì)胞增多癥-wsh概述

1、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及相關(guān)綜合癥,吳少山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心,定義疾病分類 發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷及鑒別診斷治療,嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(Hypereosinophilia, HE): 2次檢查（間隔≥1月）外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5xl09/L，伴或不伴組織型HE（骨髓涂片中嗜酸性粒細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的20%以上，或/和病理提示嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤組織，或/和嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積）。嗜酸

2、性粒細(xì)胞增多綜合癥(Hypereosinophilia syndrome, HES): 滿足外周血HE的診斷，并且組織型HE導(dǎo)致器官損傷/功能障礙，除外導(dǎo)致器官損傷的其他疾病。,定義,,常見于：(1).過敏性疾?。褐夤芟?、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫。(2).寄生蟲病：血吸蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病等。某些寄生蟲感染 患者EC明顯增多，導(dǎo)致白細(xì)胞總數(shù)高達(dá)數(shù)萬，為嗜酸性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)。(3).皮膚病：濕疹、剝脫性皮炎、天皰瘡、銀

3、屑病等。(4).血液?。篊ML、CMML、淋巴瘤、嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫等。 (5).某些惡性腫瘤：某些上皮系腫瘤如肺癌等?！?6).某些傳染?。杭毙詡魅静r(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞大多減少，但猩紅熱時(shí)可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。(7).其他：風(fēng)濕性疾病、腦腺垂體功能減低癥、過敏性間質(zhì)性腎炎等。,疾病分類,,疾病分類,,張薩立 徐傳輝 穆榮. 2012年版嗜酸性粒細(xì)胞增多癥及相關(guān)綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的共識，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013， 1

4、7（1）：58-59,發(fā)病機(jī)制,1.細(xì)胞因子異常 特異性單克隆 T 細(xì)胞活化產(chǎn)生 IL-5 激活酪氨酸激酶 激活 Ras--MAPK 及 JAK信號傳導(dǎo)途徑 延長 EC生存期。 HES 相關(guān)的組織損傷是由于 EC直接浸潤和間接作用（釋放蛋白酶、炎癥因子、花生四烯酸來源的因子和其他細(xì)胞 因子 ）所致 。2 克隆性分子細(xì)胞遺傳學(xué)異常4 號染色體臂 12 區(qū)部分丟失 新的

5、融合基因(PIP1L1- PDGRFa , F/P ) , 其具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性 增強(qiáng)EC的增殖能力。,Cools J，DeA ngelo D J，Gotlib J，et al 。A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic Hype

6、reosinophilic Syndrome [J],N Engl J Med，2003 ，348 (21) ：1201 —12 14 ．,發(fā)病機(jī)制,3.類蛋白酶與HES類蛋白酶是一種肥大細(xì)胞產(chǎn)物。部分伴廣泛器官浸潤的HES患者，血清類蛋白酶增高，提示肥大細(xì)胞增多。肥大細(xì)胞分泌 IL-5 、TN F-a、蛋白酶等能夠活化 EC，后者的產(chǎn)物又能活化肥大細(xì)胞。,Klion AD ，B ochnerB S ，Gleich GJ，et a1

7、．The Hypereosinophilic Syndrome Working . G : A pproaches to the treatment of hypereosinophilic syndrome ：a workshop summary report[J] ．J Allergy Clin Immunol 2006, 117,1292-1302.,臨床表現(xiàn),1.全身癥狀: 乏力、肌痛、發(fā)熱、皮疹、血管性水腫等。2. 皮膚病變

8、(25%～50% )，常見為皮疹、斑丘疹，伴劇烈瘙癢 ，其中約50％患者皮膚表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹，不伴心臟及神經(jīng)合并癥而表現(xiàn)為良性過程 。 3.心肺受累癥狀：充血性心衰; 咳嗽、胸痛、呼吸困難等。4. 肝脾腫大(80%)，肝功能異常(15%) 。5. 神經(jīng)癥狀(33%)，包括中樞性與外周性，如意識模糊、精神失常、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音不清等。進(jìn)一步發(fā)展為偏癱或周圍神經(jīng)炎。6. 腎臟受損, 腎病綜合征表現(xiàn).,診斷,1. 特發(fā)性HE

9、EC絕對值>1.5×109/L持續(xù)6個(gè)月以上； 排除 引起EC增多的常見原 因，如過敏性疾病 、寄生蟲及惡性腫瘤等；,Chusid MJ , Dale DC ,West BC, et a1．The hypereosinophilie syndrome：Analysis of fourteen cases with review of the literature [J] ．Medicine, 1975 , 54 (2

10、 ) ：1-27．,診斷,2. 原發(fā)性HEFISH 或 RT-PCR 對外周血或骨髓細(xì)胞進(jìn)行FIPILl –PDGFR a (F/P)融合基因篩查，F(xiàn)/P融合基因是最常見的PDGFR a重排形式。對于PDGFR a重排陰性的患者，需進(jìn)一步確認(rèn)是否存在有PDGFRl β和FGFRl基因重排（常規(guī)染色體核型分析+FISH 或 RT-PCR ）。3. HES有多系統(tǒng)及多臟器受累的證據(jù)（胸X片、肺功能、心電圖、心臟超聲、血清肌鈣蛋白水平、

11、消化道內(nèi)鏡及皮膚活檢等）。,曲士強(qiáng),肖志堅(jiān).嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷分型及治療研究進(jìn)展，國際輸血及血液學(xué)雜志，2011， 34（3）：213-216,鑒別診斷,CML、CMML、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)：骨髓有形態(tài)異常的肥大細(xì)胞高密度聚集和KIT-D816V突變。 “t(8；21)(q22；q22)；(AMLl-ETO)急性髓系自血病,Klion AD，Noel P，Akin C，et a1．Elevated serum try

12、ptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsiveness．Blood，2003，101(12)：4660—4

13、666．,1.特發(fā)性HE、HES糖皮質(zhì)激素：一線治療方案；通過抑制各類促 EC 成熟和活化的細(xì)胞因子和趨化因子(IL-5、IL-3、GM-CSF ) 誘發(fā) EC 程序性凋亡。常見副作用:骨質(zhì)疏松 、糖尿病 、類 Cushing 綜合征等。細(xì)胞毒藥物 ：激素?zé)o效或不耐受激素者；主要藥物-羥基脲，通過選擇性地抑制DNA合成來抑制EC增殖。常見副作用為骨髓抑制及胃腸道不適等。,治療,1.特發(fā)性HE、HES生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑：IFN-

14、 α， 與激素合用?？?IL一 5 生成 及抗EC增生。常見副作用為肝功能異常、白細(xì)胞減少、流感樣癥狀等。酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)) 。 阻礙 ATP 與酪氨 酸激酶及血小板衍化生長因子受體(PDGFR ) 的ATP 位點(diǎn)的結(jié)合，而抑制激酶活化。 常見副作用包括水腫、肌肉痛、劑量依賴、心內(nèi)膜心肌纖維 及充血性心衰等。,治療,2. 原發(fā)性HE、HES 酪氨酸激酶抑制劑：首選

15、藥物-甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)) 。 可使PDG FR a陽性者達(dá)長期組織學(xué)緩解。3. 繼發(fā)性HE、HES：病因治療。,治療,Helbig G. Stella— Holowieeka B, Majewski M ，et a1．A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophi

16、lie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A -expressing patients [J] ．Br J Haematol，2008 ，141(2 ) ：200 —204 ．,治療,5. 生物治療 F/P融合基因陽性患者中酪氨酸激酶活性增加，異常T細(xì)胞分泌IL-5增加，且IL-5對EC的成熟、存活起決定性作用。 IL-5 單抗 (mepolizumab)：干擾IL-5與其受體表面的α鏈結(jié)合，阻

17、礙骨髓內(nèi)EC的成熟， 快速、顯著、持續(xù)降低EC，且不改變淋巴細(xì)胞的分布及活性。,Intermesoli T ．Delaini F ． Acerboni S, et a1． A short low dose imatinib trial allows rapid identification of responsive patients in hypereosinophilic syndromes [J] ． BT J Haemato