重癥呼吸道感染-經(jīng)驗(yàn)性診療的始與終

1、重癥呼吸道感染抗菌治療 應(yīng)當(dāng)“善始”“擅終”,重癥肺部感染概述,重癥肺部感染感染包括：重癥社區(qū)獲得性肺炎 (SCAP)重癥醫(yī)院獲得性肺炎 (SHAP)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎 (VAP)重癥肺部感染患者常具有以下特點(diǎn)：病情急免疫低下常合并其他基礎(chǔ)疾病常存在耐藥菌的感染，沒有更多機(jī)會(huì)去逐步調(diào)整抗生素醫(yī)源性因素影響

2、與損害，如呼吸治療、機(jī)械通氣,印潔等. 降階梯治療在重癥肺部感染治療中的地位. 中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2008;7(1):9-12,,重癥肺部感染是一種進(jìn)行性疾病，可能導(dǎo)致患者迅速失代償、多器官衰竭甚至死亡,重癥肺部感染病程進(jìn)展快速,重癥肺炎診治面臨的困難和挑戰(zhàn),臨床和影像學(xué)診斷特異性很低責(zé)任病原體診斷困難細(xì)菌多重耐藥日益嚴(yán)重臨床策略（經(jīng)驗(yàn)治療）與細(xì)菌學(xué)策略（目標(biāo)治療）結(jié)合存在政策和實(shí)踐能力上的障礙感染控制措施不力,重癥肺

3、部感染延誤治療危害嚴(yán)重,死亡率顯著上升醫(yī)療費(fèi)用增加，護(hù)理壓力增高延長(zhǎng)患者在重癥監(jiān)護(hù)室治療的時(shí)間延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間,[2] Choudhuri AH. Ventilator-Associated Pneumonia: When to hold the breath? Int J Crit Illn Inj Sci. 2013 Jul;3(3):169-74.[4] De Pascale G, et al. Steroids in s

4、evere pneumonia: a literature review. Minerva Anestesiol. 2011 Sep;77(9):902-10.[5] Connelly SM, et al. Mortality and time to extubation in severe hospital-acquired pneumonia. Am J Infect Control. 2009 Mar;37(2):143-9.,

5、早期恰當(dāng)抗菌治療降低膿毒癥患者的病死率,6,研究顯示，膿毒休克及合并慢性疾病明顯增加重度膿毒癥患者病死率但早期適當(dāng)?shù)目咕委熆擅黠@降低患者死亡率,Zahar JR et al. Crit Care Med.2011;39:1886 –1895,一項(xiàng)前瞻性、觀察性、隊(duì)列研究，共納入3588例重度膿毒癥患者，分析影響膿毒癥患者 死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素,,,,,,,重癥肺部感染的高危因素,HAP,[6] Nair GB, Niederman

6、 MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(3):521-46,患者自身因素年齡大于60歲營(yíng)養(yǎng)不良免疫抑制高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE II或SAPSII值急性呼吸窘迫綜合征嚴(yán)重的急慢性疾病燒傷等增加口咽部和胃部菌落生成的因素之前的抗生素療法造成吸入或反流的因素仰臥姿勢(shì)反復(fù)插管肺部傷口清洗不便因創(chuàng)傷和疾病無法移動(dòng)癱

7、瘓等,VAP,機(jī)械通氣年齡大于60歲高死亡風(fēng)險(xiǎn)APACHE II或SAPSII值營(yíng)養(yǎng)不良急性肺部損傷燒傷近期胸腹部手術(shù)胃部pH值增高長(zhǎng)期臥床等,重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP）,主要標(biāo)準(zhǔn)：①有創(chuàng)機(jī)械通氣；②膿毒性休克需要血管加壓素 ；,次要標(biāo)準(zhǔn)： ①呼吸頻率≥30次/分； ②PaO2/FiO2≤250； ③多肺葉浸潤(rùn)； ④意識(shí)模糊、定力向障礙 ⑤高尿素血癥（尿

8、素氮≥20mg/dl）； ⑥感染致白細(xì)胞減少（<4×109/L）。 ⑦血小板減少（<100×109/L）。 ⑧低體溫（肛溫<36℃）。 ⑨低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。,重癥醫(yī)院獲得性肺炎（SHAP）： 缺少前瞻性研究，參考SCAP；有人主張所有VAP都是SHAP.,診斷：符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn),Clin Infect Dis 2007

9、;44(suppl):S27-72。Current Infectious Disease Reports2009，11（5）：349-356,經(jīng)驗(yàn)性治療的實(shí)施：輔助技術(shù),● 影像學(xué)● 病原學(xué)早期篩查● 炎癥生物標(biāo)記物,經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇：參考要點(diǎn),● 兩個(gè)評(píng)估： 1.可能的病原體（一般規(guī)律、影響因素） 2.耐藥危險(xiǎn)因素● 兩個(gè)參考： 1.指南 2.當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)資料,不同病原

10、體的臨床特征肺炎鏈球菌肺炎：急性起病，高熱、胸膜炎樣胸痛軍團(tuán)菌肺炎：多系統(tǒng)病變包括胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或生化檢查異常、肝功異常支原體肺炎：先有幾天前驅(qū)癥狀和頭痛立克次體肺炎：高熱、干咳金葡菌肺炎：常于病毒感染后發(fā)生病毒性肺炎：緩慢發(fā)作的鼻炎和喘息,參考影像學(xué)征象,感染性疾病CT表現(xiàn),簇狀小葉中心結(jié)節(jié)小葉實(shí)變肺段性實(shí)變小磨玻璃樣影碎石路征支氣管血管束增厚實(shí)變周邊磨玻璃暈征胸腔積液,肺炎球菌：支氣管周圍分布結(jié)節(jié)，小葉

11、中心結(jié)節(jié)，支氣管血管束增厚。實(shí)變病灶周邊毛玻璃影，與正常組織分界不清軍團(tuán)菌：多發(fā)實(shí)變影周邊毛玻璃影，與正常組織分界清楚。病變主要分布在肺門周圍而非外周?？杀憩F(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)病變，也可出現(xiàn)反暈輪征。如出現(xiàn)快速發(fā)展的空洞、膿腫、肺門淋巴結(jié)腫大、大量/血性胸水則不支持支原體：毛玻璃影、支氣管血管束增厚、結(jié)節(jié)、彌漫性支氣管壁增厚是是其特征。常有小葉中心結(jié)節(jié)衣原體：與支原體肺炎相似，出現(xiàn)氣道擴(kuò)張是其特征,PCT、CRP、IL-6和乳酸

12、 診斷嚴(yán)重細(xì)菌性感染的敏感性和特異性,AUC:PCT: 0.94CRP: 0.89IL-6: 0.78,與CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是診斷膿毒癥更可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （PCT與其他指標(biāo)相比，P均＜0.001）,參考生物標(biāo)志物,[9] M&#

13、252;ller B et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Critical Care Medicine 2000;28(4):977-983.,PCT的正常范圍是＜0.05ng/ml當(dāng)PCT水平達(dá)到0.5ng/ml時(shí)，如果排除其他可能導(dǎo)致PCT升高的原因，則說明全身性細(xì)菌感染性的可能性

14、高，需要密切隨訪隨著PCT數(shù)值的進(jìn)一步升高，提示感染的嚴(yán)重程度較高,PCT可以反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度,PCT濃度與全身性細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度的相關(guān)性,PCT 可以判斷嚴(yán)重感染預(yù)后及評(píng)估危重風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎(CAP)需要機(jī)械通氣治療患者,[21] Boussekey N, et al. Procalcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneu

15、monia. Intensive Care Med 2006;32(3):469-72,死亡率（%）,PCT class1: 0.5,,病死率,PSI評(píng)估病死率,PCT評(píng)估病死率,,病死率,PSI 4、5級(jí)中仍有部分PCT < 0.1 ng/ml的患者病死率較低，PCT與PSI評(píng)分結(jié)合對(duì)篩選PSI4、5級(jí)患者中低風(fēng)險(xiǎn)人群更具優(yōu)勢(shì)。,,“PSI” (Pneumonia Severity Index)：肺炎嚴(yán)重度指數(shù),PSI評(píng)分結(jié)合

16、PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確,[12] Huang D, et al. Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med. 2008;52(1):48-58.,CRB-65分級(jí)和PCT濃度與生存率的關(guān)系,“CRB-65“ (British Thoracic Society Communi

17、ty Acquired Pneumonia Severity Score):肺炎嚴(yán)重度評(píng)分,PCT 0.228 ng/ml,各級(jí)CRB-65評(píng)分中，PCT< 0.228 ng/ml中存活率均高于98.9%， PCT值與CRB-65評(píng)分結(jié)合可更好篩選出低危患者,CRB-65評(píng)分結(jié)合PCT篩選低危肺炎患者更準(zhǔn)確,[13] Krüger S. et al. Procalcitonin predicts patients a

18、t low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB-65 classes. Eur Respir J. 2008;31(2):349-55.,重癥肺部感染的診治流程,[6] Nair GB, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: lessons learned. Crit Care Clin. 2013 Jul;29(

19、3):521-46.,,起始充分治療,降階梯靶向治療,,對(duì)于HAP的經(jīng)驗(yàn)性治療，2005年ATS指南推薦 早期、適當(dāng)、廣譜抗菌藥物足量治療,ATS指南推薦HAP起始充分治療,[16] American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults

20、 with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,患者百分比,1.Morel J et al. Critical Care 2010, 14:R2252. Kollef MH,et al.Chest 200

21、6; 129: 1210-1218.,一項(xiàng)2007-2008年在法國(guó)一家醫(yī)院ICU進(jìn)行的回顧性觀察性研究,P=0.02,降階梯治療患者未得到充分治療 的比例明顯下降,充分治療患者百分比,n=60 n=73,與升階梯相比，降階梯治療方式 顯著降低患者死亡率,一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，對(duì)美國(guó)20家ICU共398例疑似V

22、AP患者進(jìn)行研究,P<0.05,降階梯治療明顯降低 未充分治療的患者比例和患者死亡率,死亡率,遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療 顯著降低重度肺部感染患者的死亡率,n=61,n=56,n=52,n=26,14天死亡率（%）,[20] Soo Hoo GW, et al. Imp

23、act of clinical guidelines in the management of severe hospital-acquired pneumonia. Chest. 2005 Oct;128(4):2778-87.,HAP/VAP患者14天死亡率,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.2005;171(4):388-416,,,ATS/IDSA指南：

24、 MDR感染風(fēng)險(xiǎn)是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵,[16] American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated

25、pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):388-416.,《ABX指南》：耐藥菌感染的常用藥物推薦,1：一線推薦用藥； 2：二線推薦用藥；空白：無活性或活性差，或尚不明確注： 均未推薦頭孢哌酮/舒巴坦,[22] John G .Bartlett et al【著】.Johns Hopkins POC-IT Center ABX Guide(2 Edition).J

26、ones and Bartlett Publishers,Inc.2010馬小軍【譯】.ABX指南.科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社.942-959,MDR-GNB抗菌治療,菌 株 首 選 備 選 說 明鮑曼不動(dòng)桿菌 多粘菌素+亞胺/美羅培南 多粘菌素+利福平

27、 米諾環(huán)素銅綠假單胞菌 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素霧化吸入嗜麥芽..單胞菌 TMP-SMZ 替卡西林-克拉維酸產(chǎn)ESBL腸桿菌 碳

28、青霉烯 高劑量頭孢吡圬 尿路感染： 磷霉素、

29、 呋 喃妥因 產(chǎn)碳青霉烯酶 多粘菌素+碳青霉烯 多粘菌素+利福平GNB,,,,熱病（43 rd-ed）2013,產(chǎn)ESBL腸桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療,,碳青霉

30、烯類藥物是對(duì)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染(包括肺炎)最為有效的抗菌藥物替加環(huán)素單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌肺炎有待進(jìn)一步評(píng)估,[23] Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,HAP抗感染治療的療程判斷,抗感染治療的療程需要根據(jù)臨床反應(yīng)（CPIS的下降，血?dú)夥治龅母纳疲蛏笜?biāo)的下降）起始治療后，需至少治療72小時(shí)下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陰性，考慮停藥或縮短療

31、程下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，起始治療的抗菌藥物是合適的，患者臨床反應(yīng)良好，可以考慮治療療程調(diào)整到7-8天研究顯示，監(jiān)測(cè)PCT可以幫助臨床合理判斷治療療程銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間,[3] Barbier F, et al. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiolo

32、gy and management. Curr Opin Pulm Med. 2013 May;19(3):216-28.,CPIS：臨床肺部感染評(píng)分,歐洲多中心隨機(jī)研究(N=401),VAP抗生素治療：8d Vs 15d療程療效相似；病死率18.8％ Vs 17.2％；感染復(fù)發(fā)率28.9％ Vs 26.0％。但銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外（40.6%Vs25.4%)。JAMA 2003;290:2588,,療程和累積存活率,,,復(fù)發(fā)

33、患者M(jìn)DR菌的出現(xiàn)率,支氣管鏡檢查后天數(shù),,,Don’t overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates,Superinfection ? resistance 14 38 0.017MRSA

34、 5 14Candida spp. 8 14Pseudomonas aeruginosa 8 16,Variabl

35、e,Short-course(Study)(%),Long course(Control)(%),p-value,Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505–511,,Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfections,MRSA = methic

36、illin-resistant Staphylococcus aureus,Antibiotic therapy,,,,,—,,,針對(duì)呼吸系統(tǒng)感染，各指南推薦的泰能使用療程,Alfred Sorbello, et al. Registration Trials of Antibacterial Drugs for the Treatment of Nosocomial Pneumonia. Clin Infect Dis. 2010;

37、51 (Supplement 1): S42-S47.,,Suspected VAP,,MRSA?Pseudomonas?Acinetobacter?ESBLs?Legionella?,,,Broad Initial Antimicrobial Coverage,,,,Mecrobiology Results?,,,,,,,,,Cilinical Response?,,,,Longer course if delayed res

38、ponse or NF GNB,Shorter course if good response and non-NF GNB,,Narrow antimicrobial coverage based on culture/susceptibility,Discontinue antimicrobial if culture negative,Fig。 Schematic representation of the de-escalati

39、on strategy for antimicrobial management of ventilator-associated pneumonia.From left to right:Ventilator-associated pneumonia is suspected,責(zé)任病原體診斷明確 靶向治療→狹義降階梯,微生物檢測(cè)真陰性,停藥,療效好，短程治療,31,收集英、法、意、西4種語(yǔ)言159篇題目可能相關(guān)的文章；143篇不

40、符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；10篇研究進(jìn)入最后研究。按醫(yī)院自身情況、不同特點(diǎn)制訂“醫(yī)院特定”降階梯策略，其獲益： ①改善治療的合理性； ②療程縮短； ③多耐藥(MDR)菌感染復(fù)發(fā)和萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)定植減少； ④第14天病死率降低。但是沒有證明降階梯策略有任何指標(biāo)優(yōu)于“臨床醫(yī)生決策”。推薦根據(jù)所在地區(qū)和醫(yī)院參考當(dāng)?shù)夭≡w及其耐藥制定降階梯治療。,Int J Infect Dis 2010;14(s

41、4):s55-s65,關(guān)于降階梯策略的爭(zhēng)議與評(píng)價(jià),降階梯治療策略的拓展與完善,原 來： 重錘猛擊 降階梯（縮窄抗菌譜）新設(shè)計(jì)： 足夠和多樣化

42、 降階梯 早期停藥 短程治療,,地方資料,醫(yī)生決策,病情嚴(yán)重程度,危險(xiǎn)因素分析,不以發(fā)病時(shí)間為主要依據(jù),不強(qiáng)制推行某種單一方案,,,,,,,,,足夠：覆蓋病原譜足夠

43、+ 達(dá)到PK/PD參數(shù)足夠,縮窄抗菌譜,意義：初始治療更完善，避免過度用藥；建構(gòu)廣義降階梯，減少抗生素選擇性壓力！,總 結(jié),重癥肺部感染早期診斷困難，未及時(shí)治療臨床危害嚴(yán)重，死亡率高生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)（PCT）有助于疾病早期診斷及預(yù)后評(píng)估MDR感染風(fēng)險(xiǎn)是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵亞胺培南是起始經(jīng)驗(yàn)性治療晚發(fā)或伴MDR感染的嚴(yán)重HAP/VAP患者的一線用藥，可顯著降低患者死亡率，縮短ICU時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間若考慮社區(qū)獲得性ESBL感染，