白血病新(七年制)

1、白 血 病（leukemia）湘 雅 醫(yī) 院 血 液 科,白血?。?leukemia ）是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控，分化障礙，凋亡受阻而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生累積，并浸潤其他器官和組織而正常造血受抑。,一、概 述（general information of leukemia）,我國白血病發(fā)病率約為2.76/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病

2、居第六位（男性）和第八位（女性）；但在兒童及35歲以下成年人中則居第一位。,在白血病類型方面，我國急性多于慢性（約5.5:1），其中急非淋最多（1.62/10萬），急淋（0.69/10萬），CML（0.36/10萬），CLL少見（0.05/10萬）。男性略高于女性（1.81:1），成人AL中以ANLL多見。兒童以ALL多見，CML隨年齡增長而發(fā)病率逐漸增多，CLL50歲以上多見。,人類白血病的病因尚未完全清楚，與下列因素有關(guān)。 （一

3、）病毒因素（virus factors） 成人T細(xì)胞白血病病毒（ATL）白血病/淋巴瘤病毒（ human T-cell leukemia/lymphotropic virus-1 ）所引起。日本西南部，加勒比海地區(qū)及中部非州為ATL的高發(fā)區(qū)。已從ATL的惡性T細(xì)胞中分離出了HTLV-1病毒，一種C型逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒。 EB病毒、HIV病毒與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系也已被認(rèn)識(shí)。,二、病因,（二）放射（Raddatio

4、n）電離輻射能誘發(fā)引起白血病已被證實(shí)，如從事鈾礦工人，放射線工作人員發(fā)生白血病據(jù)統(tǒng)計(jì)為一般醫(yī)生的10倍。（三）化學(xué)因素（Chemical factors） 如苯引起白血病近年來已被認(rèn)識(shí)，目前國內(nèi)外都有苯與白血病發(fā)生的有關(guān)報(bào)告。,（四）遺傳因素（Hereditoty factors） 家族性白血病約占白血病的7/1000。單卵攣生子，如果一個(gè)發(fā)生白血病，另一個(gè)發(fā)病率為1/5，雙卵攣生子為1/800。先天性癡患，此種病兒患白血病的發(fā)病

5、率較正常兒童高15-20倍。,（五）其他血液病、某些血液病的部分病人最終發(fā)展為急性白血病。如CML、polycythemia vera(PV)、primary thrombocythemia(PT)、myelofibrosis(MF)、 myelodysplastic syndrome(MDS)、paroxysmal noctumal hemoglobinuria(PNH)、lymphoma、maltiple myeloma(MM)、急

6、性白血病在以上疾病史發(fā)病率較低，放、化療可增加向AL轉(zhuǎn)化。,三、傳統(tǒng)分類,急性白血病(AL)是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)貧血、出血、感染和浸潤等征象。,急性白血?。╝cute leukemia）,1、貧血：為最常見的癥狀，隨疾病的進(jìn)展而加重。貧血主要原因：白血病細(xì)胞抑制正常造血干細(xì)胞使紅系造血細(xì)胞降低，同時(shí)白血病細(xì)胞

7、破壞了紅系生成的微環(huán)境， 而使紅細(xì)胞生成↓。,一、臨床表現(xiàn),2、發(fā)熱：病程中常有不同程度的發(fā)熱，熱型不定，發(fā)熱原因：主要由于成熟粒細(xì)胞減少，機(jī)體抵抗力↓，而導(dǎo)致各種感染所引起，感染中以呼吸道炎癥，咽炎、腎盂炎及敗血癥為最多，常發(fā)生的細(xì)菌為大腸桿菌，葡萄球菌、變形桿菌及綠膿桿菌等。,3、出血：絕大部分病人在病程中或多或少均有出血，其中以急單、早幼粒為最嚴(yán)重，出血部位以皮膚及粘膜為最多見，消化道、泌尿道亦可見，腦出血常為致死原因之一。出血

8、原因：①主要由于血小板質(zhì)和量的異常。②血管壁損傷，由于白血病細(xì)胞浸潤和大量化療引起。③凝血障礙 尤以APL常見，因?yàn)楫惓Ｔ缬琢＜?xì)胞，漿內(nèi)含有粗大的顆粒，當(dāng)細(xì)胞破壞后，大量組織因子釋放導(dǎo)致DIC。,4、白血病細(xì)胞浸潤所引起的體征。①肝脾、淋巴結(jié)腫大，縱膈淋巴結(jié)腫大，常見于T細(xì)胞急性淋巴白血病；②骨骼和關(guān)節(jié)表現(xiàn)：胸骨下段局部壓痛，關(guān)節(jié)骨骼疼痛，提示骨髓腔白血病細(xì)胞過渡增生使骨內(nèi)張力增高；③眼部：粒細(xì)胞白血病形成粒細(xì)胞肉瘤（granulocy

9、tic sarcoma）或稱綠色瘤（chloroma）常累及骨膜以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復(fù)視、失明；,④中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia, CNSL）：由于多種化療藥物不易透過血腦屏障，致使中樞N.S成為白血病細(xì)胞的“庇護(hù)所”；⑤睪丸：睪丸受浸潤，出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)，多見于急性淋巴細(xì)胞白血病化療緩解后男性幼兒或青年，是白血病髓外復(fù)發(fā)根源；⑥口腔和皮膚：急單和急粒-單細(xì)胞白

10、血病時(shí)，白血病細(xì)胞浸潤可使牙齦增生腫脹，皮膚可出現(xiàn)藍(lán)灰色斑丘疹或皮膚粒細(xì)胞肉瘤，局部皮膚隆起、變硬，呈紫藍(lán)色皮膚結(jié)節(jié)。,1、血象：①WBC↑，正常，↓。白細(xì)胞總數(shù)太高>5萬(50×109/L),太低<1000(1.0×109/L)，示病情重，治療較困難。分類中可見原始及幼稚細(xì)胞。②貧血：常很嚴(yán)重，Hb<4克。③血小板減少：常很嚴(yán)重，<2萬（<20×109/L）。,二、實(shí)驗(yàn)室檢

11、查,2、骨髓象：多數(shù)病例呈增生極度活躍，約10%急非淋白血病骨髓增生低下，稱低增生性白血病，細(xì)胞分類以原始幼稚細(xì)胞為主，高達(dá)90%以上。因較成熟中間階段細(xì)胞缺如，殘留少量成熟粒細(xì)胞形成“裂孔”現(xiàn)象。紅細(xì)胞系統(tǒng)顯著減少，常<10%，細(xì)胞形態(tài)有異常，巨核細(xì)胞減少或缺如，急粒、單白血病細(xì)胞胞漿中可見到Auer小體，急淋白血病破碎細(xì)胞多見。,3、急性白血病常見的細(xì)胞化學(xué)染色結(jié)果染色方法 急淋 急粒

12、急單過氧化酶染色 (POX) （一） ++～+++ -～+非特異性酯酶染色（NSE） （一） -～+ ++～+++(能被NaF抑制)糖元染色（PAS） +～++ -～+ +～++,,,,4、染色體及分子生物學(xué)檢查，免疫學(xué)檢查（見MICM分型）,三、急性白血病

13、MICM分類,雖然以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB分類法已被普遍采用，但其局限性也顯而易見，如T、B 細(xì)胞不能區(qū)分，M0、M7無法確定，沒有提供染色體異常和基因重排等對(duì)發(fā)病機(jī)制、治療選擇和預(yù)后判斷有重要意義的信息。因此除形態(tài)學(xué)（morphology）細(xì)胞化學(xué)外，還應(yīng)做免疫學(xué)（immounolgy）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）和分子生物學(xué)（mo;ecular biology）分析，即MICM分型。,1、FAB分型,國際常用的法、美、英（

14、FAB）分類法將AL分為ALL及ANLL（或急性髓系白血病acute myelogenous leukemia(AML)）兩大類。我國從1986年開始急性白血病的分類和分型，主要按FAB分型。急性淋巴細(xì)胞白血病分3型：L1、L2、L3型急非淋巴細(xì)胞白血病分為8型：M0、M1-7,（ 1 ）Mo急性髓細(xì)胞白血病微分化型（minimally differentiated,AML） 形態(tài)學(xué)：呈原始細(xì)胞特征:似L2型細(xì)胞核仁明

15、顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體；髓過氧化酶（MPO）及蘇丹黑B染色<3%；電鏡下MPO陽性，CD3或CD13等髓系標(biāo)志可呈陽性；淋巴抗原（—），血小板抗原（—）。,（2）. M1 急性粒細(xì)胞白血病未分化型，原始細(xì)胞(I+Ⅱ型)：原始細(xì)胞漿中無顆粒為I型，出現(xiàn)少量顆粒為Ⅱ型。骨髓中原粒細(xì)胞≥90%（非紅系細(xì)胞），早幼粒細(xì)胞很少，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。,,,M1, Bone marrow smear, May

16、-Giemsa stain, x1000,（3）.急性粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2) 分為以下二種亞型: M2a:骨髓中原粒細(xì)胞(I+Ⅱ型)為30%～89%（非紅系細(xì)胞），單核細(xì)胞10%. M2b:骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細(xì)胞>30%。 M2b染色體有t（8；21）易位，可查到AML1/ETO融合基因。,,,M2, Bon

17、e marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,（4）. M3急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia,APL） 骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，>30%（非紅系細(xì)胞），其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞譃槎N亞型（1）M3a（粗顆粒型）（2）M3b（細(xì)顆粒型） 可查到染色體t（15；17）易位和PML/RARα融合

18、基因。,,,M3,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,（5）. M4急性粒-單核細(xì)胞白血?。╝cute myelomonocytic leukemia,AMML） （1）M4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，原、幼單核和單核細(xì)胞≥20%（非紅系細(xì)胞）。 （2）M4b：原、幼稚單核細(xì)胞增生為主，原始和早幼粒細(xì)胞≥ 20%（非紅系細(xì)胞）,CD14陽性。 （3）M4E0：除M4型各

19、特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%，可查到inv/del（16）,6. M5急性單核細(xì)胞白血病(acute monocytic leukemia,AMOL) 分為以下二種亞型: （1）未分化型（M5a）：骨髓中原單核（非紅系細(xì)胞）≥80% （2）部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚單核細(xì)胞（非紅細(xì)胞）>30%，原單核細(xì)胞<80%,,,M5, Bone marrow smear, May

20、-Giemsa stain, x1000,（7）. M6紅白血?。╡rythroleukemia,EL） 骨髓中幼紅細(xì)胞≥ 50%，且?guī)в行螒B(tài)學(xué)異常，骨髓非紅細(xì)胞系原粒細(xì)胞（或原始+幼稚單核細(xì)胞）>30%；若血片中原粒細(xì)胞或原單核細(xì)胞>50%，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞或原始+幼稚單核細(xì)胞>20%。,8. M7急性巨核細(xì)胞白血?。╝cute megakaryoblastic leukemia,AMeL）骨髓中原

21、巨核細(xì)胞≥30%,血小板抗原CD41、CD61、CD42陽性。,M7,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,,急性淋巴細(xì)胞白血病共分3型：,,L1原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞（直徑?12μm）為主；,,,L2原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑? 12μm ）為主；,L3原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞（直徑? 12μm ）為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性、染色深。,2、細(xì)胞免疫分型（免疫學(xué)檢

22、查）,急性白血病一線和二線細(xì)胞免疫學(xué)標(biāo)志,,注：*為胞核表達(dá),四、免疫學(xué)檢查 根據(jù)白血病細(xì)胞表達(dá)的系列相關(guān)抗原，確定其系列來源，如淋巴系T/B、粒一單系、紅系、巨核系，后三者統(tǒng)稱為髓系。白血病免疫分型歐洲組（EGIL）提出了白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)，見下表。據(jù)此將AL分為四型：①急性未分化型白血?。╝cute undifferentiated leukemia,AUL），髓系和T或B系抗原積分均≤2；②急性混合細(xì)胞白血病或急性雙表型（白血

23、病細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系和淋巴系抗原）或雙克?。▋扇簛碓从诟髯愿杉?xì)胞的白血病細(xì)胞分別表達(dá)髓系和淋巴系抗原）白血病，髓系和B或T淋巴系積分均＞2；,③伴有髓系抗原表達(dá)的ALL（My+ALL），T或B淋巴系積分＞ 2同時(shí)粒-單系抗原表達(dá)，但積分≤2，和伴有淋巴系抗原表達(dá)的AML （Ly+AML）髓系積分＞2同時(shí)淋巴系抗原表達(dá)，但積分 ≤2 ；④單表型AL，表達(dá)淋巴系（T或B）者髓系積分為0，表達(dá)髓系者淋巴系積分為0。,白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGI

24、L，1998）,3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)分類,急性白血病的染色體異常及分子生物學(xué)標(biāo)志,四、微量殘留白血病的診斷,常用MRL的檢測方法,目前已且于檢測急性白血病的基因變異最常用的有以下幾種：1、PML-RARα融合基因 大多數(shù)急性早幼粒細(xì)胞白血病具有特異性的t(15;17)，由此形成PML-RARα融合基因。患者強(qiáng)化療后完全緩解者如RT-PCR持續(xù)陰性，其持續(xù)完全緩解期也長，但不是所有PCR陰性患者都有較長的完全緩解；強(qiáng)化療后PCR

25、持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性，提示患者易在近期內(nèi)復(fù)發(fā)。,2、AML1-ETO融合基因 多數(shù)M2b患者有特異性的t (8；21)，由此導(dǎo)致AML1-ETO融合基因形成。多數(shù)這者研究發(fā)現(xiàn)，t（8；21）陽性的患者，即使長期完全緩解甚至移植后3～5年，仍可檢測出AML1-ETO融合基因，提示t(8;21)陽性的AML長期完全緩解者不一定要完全清除所有白血病克隆，如果檢測到AML1-ETO融合基因水平升高，提示復(fù)發(fā)可能性大，所以動(dòng)態(tài)檢測對(duì)預(yù)測復(fù)發(fā)有指

26、導(dǎo)意義。3、CBFβ-MYH11融合基因 多數(shù)M4E0患者有特異性的inv(16)或t（16；16），由此導(dǎo)致CBFβ-MYH11融合基因形成，有報(bào)道長期完全緩解患者CBFβ-MYH11融合基因陰性、陽性均有，但由于病例較少，目前尚不能得出結(jié)論，不過動(dòng)態(tài)定量檢測對(duì)個(gè)體復(fù)發(fā)預(yù)測有意義。,4、IgH、TCR基因重排 在急性淋巴細(xì)胞白血病中IgH、TCR基因重排率很高，如前B-ALL有98%發(fā)生IgH基因重排，T-ALL有91%發(fā)生TC

27、Rγ基因重排，T-ALL有96%發(fā)生TCRδ基因重排，T-ALL有8%發(fā)生TCRβ基因重排。因此大多數(shù)ALL可采用IgH、TCR基因重排作為急性淋巴細(xì)胞白血病特異性的標(biāo)志。,根據(jù)臨床血象和骨髓進(jìn)行診斷，骨髓檢查是診斷本病的主要方法，按FAB分型的規(guī)定診斷ANLL最低原始細(xì)胞為30%，因此對(duì)M3、M2b會(huì)造成一定混淆，因此國內(nèi)臨床上習(xí)慣將原+早>30%，為診斷ANLL的最低標(biāo)準(zhǔn)。診斷急白應(yīng)確定類型，這對(duì)指導(dǎo)治療有意義。,五、診斷及鑒

28、別,鑒別診斷：注意排除以下疾病1、骨髓增生異常綜合征：該病RAEB及RAEBT除病態(tài)造血外，外周血中有原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞，全血細(xì)胞減少，染色體畸變，易與白血病混淆，但骨髓中原始細(xì)胞小于30%，WHO分類法已將RAEB-T劃歸AL。2、傳染性單核細(xì)胞增多癥：血象中出現(xiàn)異形淋巴細(xì)胞，但形態(tài)與原始細(xì)胞不同，血清中嗜異性抗體效價(jià)逐步增高，無貧血及血小板減少，病程短，可自愈。3、巨幼細(xì)胞貧血：可與紅白血病混淆，但骨髓中原始細(xì)胞不增多，幼紅細(xì)

29、胞PAS反應(yīng)常為陰性。,過去將急白“判為不治之癥”，近20多年來，由于新的藥物不斷發(fā)現(xiàn)，以及新的治療方法的開展，療效有很大提高，有的存活可長達(dá)10多年。目前治療主要包括幾個(gè)方面：①聯(lián)合化療；②支持治療；③腦膜白血病防治；④免疫治療；⑤造血干細(xì)胞移植。,六、治療,（一）聯(lián)合化療 原則：早期、聯(lián)合、足量、間歇、多療程?；煼譃檎T導(dǎo)緩解、鞏固、強(qiáng)化治療。1、誘導(dǎo)緩解目的：迅速將白血病細(xì)胞減少，使骨髓造血功能恢復(fù)達(dá)到CR。

30、完全緩解，即患者體內(nèi)白血病細(xì)胞經(jīng)治療從1012→108以下，白血病的癥狀體征完全消失。外周血Hb>100g/L，WBC正?；蛏浴?，N絕對(duì)值≥1.5×109/L， Pt>100×109/L。骨髓中原+早（幼）<5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常。,成人急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)聯(lián)合化療方案,急性非淋巴細(xì)胞白血病聯(lián)合化療,急性非淋巴細(xì)胞白血病M3：　　全反式維甲酸　20mg tid CR率70-95%

31、緩解后采用聯(lián)合化療與維甲酸交替用。ANLL M3復(fù)發(fā)：0.1%As2O3 10ml+5%葡萄糖500ml iv gtt 3-4h連用28天。,2、鞏固、強(qiáng)化治療 經(jīng)誘導(dǎo)緩解以后，雖然臨床血象查不出異常，但患者體內(nèi)還存在著108以下的白血病細(xì)胞，必須繼續(xù)鞏固治療，一般都需鞏固強(qiáng)化治療3～5年。 化療應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①化療方案的選擇；②藥物劑量；③藥物的毒性；④用藥與停藥的時(shí)間。,聯(lián)合化療方案組合的原則：①細(xì)胞周期特

32、異性藥物與周期非特異性藥物的聯(lián)合；②不同毒性藥物聯(lián)合；③不同藥理作用聯(lián)合。 一般療程5～7天或10天（根據(jù)白血病細(xì)胞倍增時(shí)間為4～6天）間歇10-14天是為了讓病人的正常造血組織和免疫力得到部分恢復(fù)以利于化療繼續(xù)進(jìn)行。,（二）支持治療： 1、感染的防治 尤其在強(qiáng)烈化療后尤應(yīng)注意，若感染已經(jīng)存在，應(yīng)查明感染灶所在部位，反復(fù)作血及其它分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)。發(fā)熱原因雖未查明，仍應(yīng)按抗感染治療。,2、貧血較重Hb<

33、;6克可輸RBC 因血小板少<20×109/L而出血較重，可輸血小板。 3、尿酸性腎病的防治 化療后白血病細(xì)胞被破壞，可導(dǎo)致血中尿酸↑，因此對(duì)于WBC↑的病人采用化療應(yīng)給予別嘌呤醇0.1 Tid。,（三）腦膜白血病防治可在緩解開始后不久鞘內(nèi)注射MTX 5～10mg+Dex5mg, 6～8周一次，若已發(fā)生腦白，MTX 10mg+Dex 5mg 隔日一次，直到腦脊液恢復(fù)正常后改6～8周一次。 （四）