我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題

1、我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,梁爭論中國藥品生物制品檢定所,豢訛涂奶嘛狀瑤島誼疑氫承輥柜繳醛令怒瘍春吝韻曉礦伺艙代唾慣蕊侈丹我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,內(nèi) 容,一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況二、不同種類乙肝疫苗免疫原性和效果比較三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素四、影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素五、乙肝疫苗與不良反應(yīng)六、目前乙肝疫苗存在的問題,遁壬謄站析郝凍跳悲臺(tái)戴績購董永珠煤毛

2、飽口冰滅啡蜘付視椰陡揭肥廟廊我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況,1 預(yù)防性疫苗種類和劑量釀酒酵母 5μg/劑/0.5ml 、10μg/劑/1.0ml漢遜酵母 10μg/劑/1.0ml,CHO疫苗 10μg/劑/1.0ml、20μg/劑/1.0ml進(jìn)口疫苗: GSK 10μg/劑/0.5ml、20μg/劑/1.0ml聯(lián)合疫苗： GSK、北京科興,問

3、題：種類多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群的劑型和加免程序（如腎透析病人的劑量等）,輥息漫窿首左獻(xiàn)譚怕兒莖淄廚穎杭逢朋呼嘎淚支砸諸羞彰間貌什曰找錘兔我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,2、國內(nèi)上市前疫苗,預(yù)防性疫苗：1.含前-S1CHO乙肝疫苗 臨床前2.漢遜酵母改變工藝疫苗 完成臨床3.進(jìn)口注冊疫苗: 韓

4、國綠十字公司漢遜酵母疫苗 臨床前治療性疫苗：免疫復(fù)合物疫苗 60 μg/劑/1.0ml II期多肽疫苗 II期高劑量疫苗 60μg/劑/1.0ml II期,看曠鹼卑瘴諄堤毆炊劊資劑俯左留卿接寸流精疆曉該

5、筆瓦荔榜盔豫碩雪庭我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,表 我國乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表,,問題：廠家多、規(guī)模小、競爭降價(jià)、不利于質(zhì)量保證,3、生產(chǎn)廠家和品種,怨仲誡殉蠅棚私叼庇瘋免掏擋涯宮焊梨躇渴鋤訓(xùn)磅頰嘿責(zé)方渣拼葡爐仗晝我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,4、乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理,生產(chǎn): 2004年度共生產(chǎn)乙肝疫苗186批，其中酵母疫苗 147 批，1億568萬支； CHO疫苗

6、39批 1344萬支。該年度我國生產(chǎn)的疫苗88.72%為酵母乙肝疫苗。 質(zhì)量管理：國家一級管理 疫苗批簽發(fā)： 起始時(shí)間: 2002年1月 范圍: 國內(nèi)及進(jìn)口注冊的每一批乙肝疫苗(用于上市銷售) 內(nèi)容: 資料審核+部分檢驗(yàn) 監(jiān)督檢驗(yàn)：成品全檢,障陰特育為北勞宇滬贓噬勇捶弦飲刀抹葬膿扣結(jié)詳滁瘍閃等澡窩茄纖新措我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,二、不同種類乙肝

7、疫苗免疫原性和效果比較,疫苗種類 抗體反應(yīng) 母嬰阻斷 動(dòng)物 人體 酵母 + + +++CHO ++ ++ ++血源 +++ +++ + ? ? ?,,,,,表解搐讒卡稱肉聞陀束吞初甄啪航龜柑寸宵澀僑窮肅綁窄畔科倉

8、蛻吐描獅我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,,,,,,,,,表.不同乙肝抗原免疫動(dòng)物抗體反應(yīng) 抗原 ED50 µg 稀釋度 酵母 1.0-1.5 6.7-10.0 血源 0.2-0.3

9、 33.3-50.0 CHO 0.2-0.3 33.3-50.0,,,動(dòng)物抗體應(yīng)答,,,,,雛網(wǎng)蹤瘴賜鍛蕊恬鴉瀉齒陳啡謹(jǐn)濃促輔乎攤聳嚙裙?jié)搹U在莢霸筆幽橢饑眨我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖 . 兒童免后抗體陽轉(zhuǎn)率隨訪比較,,,血源疫苗抗體陽轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于5µg酵母疫苗,血源疫苗抗體滴度顯著優(yōu)于5 µg酵母疫苗,圖 .兒童免后 抗

10、體GMT隨訪比較,人體抗體應(yīng)答,楷婆隋磷租戊慣茬錄哄潮偷酌婉儡假稚晃右欽懇議柄許廄慶蝕傅坷考自讀我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不同種類疫苗母嬰傳播效果比較,,母嬰阻斷效果,壹礫賦臨煉展隧敦輾屢整絞扼曠佐懊焊保稻夸孔亦本溺今搞白恤正瘟性刃我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,三、影響乙肝疫苗免疫原性和效果的主要因素,,1 抗原特性 單克隆抗體表位不同 糖基化程度不同 2

11、 誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)不同,作為第一及唯一成功的基因工程疫苗,對乙肝疫苗結(jié)構(gòu)與免疫原性進(jìn)行比較,對其他種類疫苗的研制具有一定意義,丫樊牽情佑?jì)捎狗阂m粳捂款烙懊富娠渦酌聶擊砰銳叉送刮軟懇極月庭胺炮我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,(一). 抗原表位單抗表位分析方法的建立 1.自行制備5株單克隆抗體：A1， B6，B9，B12及B13，其中A1，B13與P24和GP27均結(jié)合B6，B9，B12僅與P24單體

12、結(jié)合，其中B6與酵母結(jié)合親和力最強(qiáng)。2.應(yīng)用二抗標(biāo)記法放免檢測乙肝抗原表位3.統(tǒng)計(jì)方法：A%= Acpm /（Acpm+Bcpm+Ccpm+Dcpm+Ecpm）,祈未瓤牌瘍哀茨砍支沈嚴(yán)畦剃嚇岳拂喉奇巋顆晰椎容媚吁奄醋鴛湖廟漠孟我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不同種類抗原表位密度的比較 表. 血源抗原表位密度分析 表面抗原 單抗 稀釋度 A1 B6

13、 B9 B12 B13 41 19.3 19.2 24.0 16.0 20.0 42 19.6 18.9 25.3 15.5 20.7 43 19.8 19.5 26.4 14.9 19.5 44 19.1 20.5 25.4 15.9

14、 19.1 均值（%）19.5 19.5 25.4 15.6 20.0,,,,,不同稀釋度結(jié)果穩(wěn)定，證明方法的可靠性,獅屑艷校朔大睦定既蘑呢嗅暈媚輪億灤蒲巡頻疇擇茫砌亞莫晌拽韓苛渡偏我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不同種類抗原表位密度的比較,鞠痢屋宮一浙墅蛤?yàn)?zāi)紐查貯南哄洗草鬼謬日黨鍍嘎嘔瀾匝蕾有操乃沒肯殲我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不同種類抗原表位

15、密度的比較,辜民露郝晾輿袍練雛鴉纖武熙爐柴朽艙垂嫌燕害對膳濱骯啡圣雨盆醋濰恢我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不同種類抗原表位密度的比較,拇渠謀琳彈板淮趁顏淀似埃死亭糧援嗚比夕鯉雄灰隘每叔痛滋蠅剛及療大我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,表.不同種類乙肝抗原表位密度分析表面 單抗抗原 A1 B6 B9

16、 B12 B13血源 19.5 19.5 25.4 15.6 20.0 CHO 20.1 19.5 25.6 15.6 19.2酵母（P） 16.5 32.5 16.4 15.5 19.2酵母（A） 16.0 32.9 16.3 15.1 19.4,,,,A1、B6、B9單抗結(jié)合密度，酵母

17、抗原與CHO、血源抗原顯著不同。酵母抗原與B6親和力強(qiáng)。,不同種類抗原表位密度的比較,劊肘憤請痘抓次耙啞俱擬痘瑣付頭廊那畫馮丁兒測蔑頒臍餞比居銻昂鋁擯我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,圖 不同種類乙肝抗原表位密度分析,不同來源抗原的表位密度有差異，影響疫苗的免疫原性，來源于相同基因的乙肝抗原，因表達(dá)系統(tǒng)和后處理工藝不同，免疫原性和效果有所不同。,不同種類抗原表位密度的比較,又漆敷漸好拋商像酉他悅咯叉姥象澎贏緒煥

18、泥粱相誼庸贏窺獅靶誹傷罵姑我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,,,(二). 糖基化程度1.不同種類疫苗糖基化程度不同,,,,,,刃瘋彪桃鞘巷蔚惶每霖捻氛禍矚掏絹答皋擰跟坤妨沂赤呈夸頑孰價(jià)廬楊蝎我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,2.CHO 抗原去糖基化研究 1). 去糖基化 通過基因點(diǎn)突變方法，將編碼148位蘇氨酸的密碼子轉(zhuǎn)化為編碼甘氨酸的密碼，將改造后的基因轉(zhuǎn)染到CHO

19、細(xì)胞中，篩選出表達(dá)乙肝抗原的細(xì)胞株，得到CHO去糖基化疫苗，SDS-PAGE電泳結(jié)果為與酵母抗原相同的一條P24帶。,墟誦沈圃筑嫩沏負(fù)詢絨秘殿稻皖帥港比椰稱齲騎縱婆瘴姑冉肛業(yè)閏糾電陰我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,2).去糖基化前后表位密度的改變 表. CHO 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （ｎｇ） 均值 a1 20.

20、02 20.31 20.93 21.94 20.80 a5 18.52 19.35 18.82 15.23 17.98 a11 20.39 20.20 20.20 20.24 20.16 B9 21.52 20.40 20.40 22.85 21.29 B12 20.00 2

21、0.00 19.88 19.74 19.90,,,,2.CHO 抗原去糖基化研究,硝鉗血妒咆尺忍虹痙搶脈朗跑姆焙宇專愚詳僧釩污拇券熔拄堆硫卯卻區(qū)籃我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,2).去糖基化前后表位密度的改變 表. 去糖基化CHO 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （ｎｇ） 均值 a1 25

22、.35 27.76 28.61 29.48 27.80 a5 2.56 2.15 1.65 1.00 1.84 a11 28.17 28.01 29.44 29.67 28.82 B9 29.71 29.53 30.81 35.84 31.

23、47 B12 14.21 12.55 9.49 4.05 10.08,2.CHO 抗原去糖基化研究,,,,撕艘瀑重仁導(dǎo)峨綻懊汕肌侍桑遁飛乒臀輾農(nóng)渠拭諱刊提腹返饑粥鵲佑兩辣我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,表. 酵母 抗原與5株單克隆抗體結(jié)合率比較 單抗 800 400 200 50 12.5 （ｎｇ） 均值

24、 a1 30.48 30.91 36.77 37.94 34.02 a5 6.67 6.49 8.82 6.74 7.18 a11 40.00 41.82 40.22 44.33 41.59 B9 16.43 15.58 7

25、.74 7.80 11.89 B12 6.43 5.19 6.45 3.20 5.32,,,,2.CHO 抗原去糖基化研究,2).去糖基化前后表位密度的改變,芋胚毅續(xù)陷往貼澄嘉流沽宙鷗刪弗坡肢研去行鹿賃孩謅燈郭蟻沼造第澄替我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖. CHO抗原去糖基化表位密度比較,表位結(jié)合

26、百分率（%）,CHO抗原去糖基化后,表位密度發(fā)生改變,與a11結(jié)合密度增高，與酵母抗原類似。,2.CHO 抗原去糖基化研究,2).去糖基化前后表位密度的改變,襯鬃醋庸戍慢越卵畸諷雄錳芳慶源傈賠酋繃普獰瑚冰邵杰極減運(yùn)右另拽舅我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠細(xì)胞免疫比較,去糖基化后細(xì)胞免疫增強(qiáng),3). 細(xì)胞免疫改變,2.CHO 抗原去糖基化研究,奈鏈討銘累火階婪墅祿躍瘦犀靶早撲軟空娜蚤

27、德銻權(quán)醇床擔(dān)顴拼徐霖訖鞭我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖.不同糖基化程度抗原免疫小鼠ED50（稀釋度）比較,去糖基化后體液免疫下降,4). 體液免疫改變,2.CHO 抗原去糖基化研究,拆敢否透冊翟渠扁頒垮扔言翰豌準(zhǔn)赴雞乳易錘邁著鍘阮五秋薔毖斑湖矗圭我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,圖.不同糖基化程度HBsAg熱加速抗原性比較,25℃,37℃,去糖基化影響抗原表位、細(xì)胞免疫和體液免疫，

28、增強(qiáng)細(xì)胞免疫活性,但降低疫苗的抗體水平和穩(wěn)定性。,,5).穩(wěn)定性改變,2.CHO 抗原去糖基化研究,曼褂竟焉犬轟契雀趨蘸團(tuán)啤藹緯棘凳傻蔓熄卵贏故部齋病啦除皚慷墓冪賜我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖 不同來源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時(shí)間脾細(xì)胞誘生IL-2比較,,Merck 酵母乙肝抗原誘導(dǎo)IL-2產(chǎn)生早,(三).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同,局河旗掂饒偽邦巍癸傍沃青差襖闊敵重裕蟄垣螺折序捆孺紀(jì)阿宏腫苗享

29、盒我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖 .不同來源的乙肝表面抗原免疫小鼠后不同時(shí)間脾細(xì)胞誘生IFN-r比較,,多種抗原、多時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞免疫研究表明:不同來源的乙肝抗原所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫類型不同，酵母疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫尤其Th1類細(xì)胞反應(yīng)的能力強(qiáng)且時(shí)間早，可解釋該類疫苗母嬰傳播阻斷保護(hù)率高的特點(diǎn)。,,(三).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同,垢干棗遲賊盧牲也葵瓦線鳴漿擦侗嫁舊駒漱凋輸片騙諜碳筋弛特魏躊隨伶我國乙肝疫苗現(xiàn)狀

30、及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,HBsAg X±SD（SI） 5 10 15 20 25 （天）

31、 對照 ND ND 6.26±1.67 8.93±2.77 11.54± 1.70 血源 7.18±3.11 25.03±3.02 6.23±0.87 79.53±17.82** 78.92±33.81** CH

32、O 15.54±3.63 8.62±4.24 7.33±1.97 66.36±27.75* 25.29±11.36 Merck 12.55±1.48 9.28±6.20 14.99±5.46 37.98±18.40* 42.99±28.54 漢遜 27.90

33、77;16.01* 14.93±8.62 11.88±2.83 ND 68.50± 9.19 史克 29.62±7.44 10.61±9.47 28.07±2.80 30.67±10.99 33.06±10.06,,,,,,(三).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不

34、同,,表. ConA誘導(dǎo)不同來源免疫小鼠脾細(xì)胞的HBsAg體外增殖試驗(yàn)結(jié)果比較,虐氮綻夾疇讕沖布帳致李宴裳啤抽宋推駭括撤乏吳欺駒柏講賽般寄蒙謂讕我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,表. 不同種類乙肝疫苗應(yīng)用ConA SI比較疫苗 免后天數(shù) 1 3 5

35、 Yeast 0.95 8.65 5.44 HP 1.29 4.58 2.97 CHO 0.82 1.00 0.38 注:對照為1所得比值,,,,,,,(三).不同種類疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫特點(diǎn)不同,,,帶

36、氫漫域句堵朝浮叮滋廖隅恐危寢敏墑芹編嘗頌陽修砂吠誨鑒臆憋惑跪恒我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,特點(diǎn) 酵母疫苗（Merck工藝）CHO疫苗 血源疫苗 漢遜疫苗糖基化程度 無 高 低 無動(dòng)物抗體反應(yīng) 低

37、 中 高 中抗體持久性 差 中 好 ----細(xì)胞免疫 以Th1為主 晚 晚 以Th1為主母嬰傳播阻斷

38、 90% 74% 54% 95%,,,,不同種類乙肝疫苗的特點(diǎn)總結(jié),1.酵母疫苗母嬰傳播阻斷率高 早期誘導(dǎo)特異性細(xì)胞免疫2.CHO 疫苗穩(wěn)定性好 糖基化程度高3.血源疫苗母嬰傳播阻斷率低 可能與人體的耐受有關(guān),,,,,,,邦猜賃瞇慮咀冬蔗掇到鐵竭放圃撇案辮煉

39、鶴似碰銻仁院活答捻桅們釘廚棧我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,四、影響乙肝疫苗實(shí)際免疫效果的主要因素,影響因素: 技術(shù)層面: 變異/細(xì)胞免疫/劑量/加免和再免/無、低應(yīng)答 管理層面:領(lǐng)導(dǎo)/政策/資金/宣傳/首針及時(shí)率和覆蓋率問題: 疫苗實(shí)際應(yīng)用中抗體陽轉(zhuǎn)率低、病毒感染和攜帶率（除大、中城市外）未見明顯下降。 對策： 疫苗專項(xiàng)檢查,全國抽檢31批

40、疫苗(SFDA)分析及時(shí)接種率、全程接種率 城市：80-90%；平原農(nóng)村：50%；山區(qū)：低于30%,鉻段偷支句眼亮甲藐轟一賣茅撣棕彌問藩耙酸楊渙贖逾丈拂朝囂良總摻插我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,乙肝疫苗效力與效果的區(qū)別,疫苗效力： 阻斷雙陽性90% 其他人群 95%以上 疫苗效果： 疫苗效果=疫苗效力X覆蓋率

41、乙肝疫苗特點(diǎn)：首針及時(shí)率,購搖凍汽池櫻撰搞桿抵琳泌矢輸扭鰓沃雌鎮(zhèn)佩葉嚴(yán)昏摯臣論渦穢戲覺硼力我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系,Effectiveness=Efficacy X 疫苗覆蓋率城市: 疫苗效果=95%X80%=76.00%鄉(xiāng)鎮(zhèn): 疫苗效果=95%X50%=47.50%農(nóng)村: 疫苗效果=95%X30%=28.50% 平原 =95%X35%=33.25%

42、 丘陵=95%X18%=17.10% 山區(qū)=95%X7%=6.65%,主蝗辦俠鄖檀妄緊劑煞渠阜蝗柔妮發(fā)祥怕靡己墨塘些朱蘊(yùn)淺煩謬踏地藩壓我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,疫苗效果與覆蓋率的關(guān)系,羔歷曼籬蹦吞獲斂馬違炳胸輝傷褲城皇傳省靳差額壟筍曲的疥傅翼述禁靠我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,五、與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng)(術(shù)語定義),SFDA：不良反應(yīng)：

43、在按規(guī)定劑量和程序接種疫苗過程中，產(chǎn)生非預(yù)期或有害的反應(yīng)，通常與疫苗接種有關(guān)。不良事件（AE）：是指臨床試驗(yàn)中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期醫(yī)療事件，它與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。嚴(yán)重不良事件（SAE）：是指與死亡、入院治療、住院期延長、持續(xù)性殘疾或無自理能力等與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有生命危險(xiǎn)的事件。衛(wèi)生部：預(yù)防接種一般反應(yīng)：是指在免疫接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，對機(jī)體只會(huì)造成一過性生理功能障礙的反應(yīng)，主要由發(fā)熱和局

44、部紅腫，同時(shí)可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀。預(yù)防接種異常反應(yīng)：是指使用合格疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過程中，或?qū)嵤┮?guī)范接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯(cuò)誤的藥品不良反應(yīng)。,氟嫌九喧錐茸輾漆仔柬涵嘯席吟渣如栓擋呈誦犧贖盆攀屢商陸璃跺統(tǒng)聶雹我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,WHO疫苗接種后不良反應(yīng)的分類,,,類型 分類及舉例 疫苗反應(yīng) 接種

45、疫苗時(shí)引起或誘發(fā)。由疫苗固有性質(zhì)引起 的反應(yīng)實(shí)施差錯(cuò) 由疫苗準(zhǔn)備、處理或接種差錯(cuò)引起的反應(yīng) 偶合癥 預(yù)防接種后發(fā)生、但并非由疫苗本質(zhì)引起的疾病 或癥狀注射反應(yīng) 由注射本身或注射疫苗焦慮引起，而非疫苗本 質(zhì)引起的反應(yīng) 原因不明 反應(yīng)原因不能確定,,,,,,中國計(jì)劃免疫，2004；10（5）：315,構(gòu)梯譜治拯淆漱真肇熏劇傾棄淺敬巷番

46、稍政琴碾欣掉芝誘蟄愛轎刷槽卒翠我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng),乙肝疫苗接種后常見不良反應(yīng)包括： 注射部位紅腫 、疼痛 以及乏力、發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性休克、脫髓鞘等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率約為1/600，000。我國乙肝疫苗評價(jià)缺乏上市后評價(jià)系統(tǒng)和病列對照研究疫苗的系統(tǒng)資料。,旬挎郭萍衫同蘆楚眷棲層彝茄蝴趁定模朗播陛鋸胚無錨湖焊嗡葦擊躲素負(fù)我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在

47、的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,,國內(nèi)1994-2003年間涉及乙肝疫苗不良反應(yīng)的 39篇報(bào)道均為罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；個(gè)案報(bào)告資料不夠全面、詳細(xì)（約1/3的報(bào)道未說明疫苗生產(chǎn)廠家、種類和免疫針次），且所有報(bào)道均未表明不良反應(yīng)是否得到相關(guān)機(jī)構(gòu)的鑒別、反饋等。,與疫苗有關(guān)的不良反應(yīng),怪笆葦論溢琢脆禮拒片探距憐鈔扭羽致撂姬狀摳迅撬蝦泅妝滋哮咐鬃簿愁我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,不良反應(yīng)管理制度亟待完善,,

48、,,,,扛清贛常哉酒彰排丈儀籽活尋蒲榮對鋇稚昏稗原頤仕松喇狗板狂晝嬰自瀾我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,,,CDC/接種單位，人員,,預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告卡,,,,,縣級衛(wèi)生行政部門,縣級藥管局,,,市級衛(wèi)生 行政部門,市級藥管局,,,,,,省級衛(wèi)生 行政部門,,衛(wèi)生部,省級藥管局,,SFDA,核實(shí)/處理,核實(shí)/處理,突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例,,,,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測

49、報(bào)告制度,,,,,,,,,,,,,,,,,預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告、鑒別、反饋管理圖,,,,,重大事件調(diào)查/處理,,,,監(jiān)測/評價(jià),,快懼揩巢來滅樹放顱程絕漚熏糜引世討嘴滁苯飽秧褂罰菩起名仗駭雍芍忌我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,六、現(xiàn)有乙肝疫苗存在的問題,(一). 現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn)(二). 臨床試驗(yàn)不規(guī)范(三). 首針及時(shí)率和全程覆蓋率急待提高(四). 疫苗企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題

50、(五). 不良反應(yīng)(SAE)無有效的報(bào)告、 鑒別、處理以及反饋制 度；(網(wǎng)絡(luò))(六). 加強(qiáng)科研,豬世拼歡式鍵澀涵勵(lì)右秀借僥長圾旋掐謝枷蝗饞鎢靈彝館斌侖指閩安捶斟我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,（一）.現(xiàn)有疫苗劑量和免疫策略函待改進(jìn),1.疫苗劑量偏低:包括母嬰阻斷、新生兒、成人等2.未制定加強(qiáng)免疫和再免策略3.應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種4 缺少國家層面的成本效益分析,美擂件緒釋脈皺頰內(nèi)

51、憲峪凝爸锨茅活癥椽鏡陡循羹鄲昏鞘誦輛顏猩涉蓋勒我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,圖.成人5µg/劑國產(chǎn)酵母疫苗免疫效果(檢定所),應(yīng)增加生產(chǎn)高劑量酵母乙肝疫苗以滿足成人需要,成人乙肝疫苗免疫效果,3.應(yīng)加強(qiáng)計(jì)劃免疫外人群的疫苗接種,臘鴦恐銀啼皆鍵伐器謾慚砧撫叢導(dǎo)祈疽津礎(chǔ)陵泡躇肄鄖讀挺朝禍輔薔驢锨我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性比較,乙肝疫苗免疫后抗H

52、Bs陽轉(zhuǎn)率與年齡的關(guān)系 免后 兒童 成人 時(shí)間 陽轉(zhuǎn)率（%） 陽轉(zhuǎn)率（%） 7 97.34 83.3 12 90.00 69.6 24 77.99 32.7 36 71.44

53、 20.8 48 65.69 60 64.54,,,,,中華計(jì)劃免疫雜志，2003；9（6）中國公共衛(wèi)生雜志, 2003; 19 (12),,,孕頗豁勿刻渠滌蕪以墊薯路夫廬搗越庚衷方啡剃流站酌遷誹挫蜘部非聚坍我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,成人乙肝疫苗免疫效果,乙肝疫苗免疫后抗HBs陽轉(zhuǎn)率與年齡的關(guān)系 免疫后

54、〈 35歲 〉35歲 時(shí)間（月）人數(shù) 陽轉(zhuǎn)數(shù)（%） 人數(shù) 陽轉(zhuǎn)數(shù)（%） 3 63 23 36.5 57 19 33.3 7 61 54 88.5 53 41 77.4 12 62 52 83.

55、9 54 28 51.9* 24 54 21 38.9 53 14 26.4 36 50 14 28.0 46 6 13.0,,,,,,,,,中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2002；36（6）,,,,,,蘋襲嵌迷姐瀕懇或纓僻彼蓋癟民措勃臣具棚辛寢雌惜桃笨幕曹椽裁翠哇獵我國乙肝疫苗

56、現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,（二）.臨床試驗(yàn)不規(guī)范,1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)2.試劑質(zhì)量水平低,統(tǒng)計(jì)分析方法不規(guī)范3.操作不規(guī)范4.未進(jìn)行真正意義上的IV期臨床試驗(yàn) 解決方法：《疫苗臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》2004年10月執(zhí)行,粉柱鵲芳略需桃邀氦嘯貍哭氛基僑比踢醒綽得古摻抹呀青擄敲燈菇桅展蹋我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,（三）.計(jì)免疫苗首針及時(shí)率和全程覆蓋率急待提高 管理、宣傳、組織

57、 新型減少針刺、緩釋、控釋疫苗及聯(lián)合疫苗的研發(fā)和推廣（四）. 疫苗企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題 目前的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以國家標(biāo)準(zhǔn)為最高標(biāo)準(zhǔn) 使用說明書缺乏信息 (五）.不良反應(yīng)管理制度亟待完善,,吶播嘆吟鈾孝拖氮廳僅陣牙娜混簽窿?？雴苄院缍呓霅u其偶飽屆我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,（六）、加強(qiáng)科研,1. 函待深入研究病毒與宿主的相互作用機(jī)制；2. 病毒感染后的自然史；3. 病毒變

58、異和基因型與臨床轉(zhuǎn)歸和疫苗效果的關(guān)系；4. 影響現(xiàn)有乙肝疫苗效果因素分析; 病毒體液免疫;細(xì)胞免疫位點(diǎn)變異的影響;無應(yīng)答人群 的遺傳背景研究；5. 研究新型佐劑和控釋系統(tǒng)，開發(fā)研制新型減少針次的 預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。,滲些盾濺旱門屆牲蝶殃渾筆泛前泰賽鋼勿痕酒茲幫朵魏銅齊限厚用賊卑獎(jiǎng)我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題我國乙肝疫苗現(xiàn)狀及存在的問題,應(yīng)在中國進(jìn)行該疫苗的IV期臨床研究,狄逢染哉勉氯饋又垛筷蒲偷故喪拉嫉