廣州丙肝醫(yī)院丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療

1、丙肝的治療策略——抗病毒治療,,文章來源：廣州銀翔醫(yī)院肝病診療中心,學(xué)習(xí)目標(biāo),掌握丙肝抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案了解丙肝基因型的重要意義了解丙肝病毒學(xué)應(yīng)答的模式了解EVR的預(yù)測價值,病例1,問題1,治療前還需要進行什么檢查？需要向患者進行哪些解釋和說明，還需要進行哪些檢查？HCV RNA定量丙肝基因分型復(fù)查肝功能，并進行血常規(guī)、甲狀腺功能等進行評估向患者說明療效的評估方法及隨訪監(jiān)測指標(biāo)以上都是,丙肝治療目標(biāo)——清除病毒,主要目

2、標(biāo)清除病毒 – SVR預(yù)防肝硬化或肝纖維化的發(fā)生,次要目標(biāo)延緩肝硬化和肝纖維化的進展防止失代償性性病變防止肝癌的發(fā)生,SVR = sustained virological responseHCC = hepatocellular carcinoma,丙肝治療療效評估的幾個概念,早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）治療12周時HCV RNA 轉(zhuǎn)陰或定量檢測小于最低檢測限，或定量檢測下降超過2log以上治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR/

3、EOT)在治療結(jié)束時檢測不出 HCV RNA持久性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)在隨訪期結(jié)束時（治療結(jié)束后 24 周）檢測不出 HCV RNA無應(yīng)答（包括部分應(yīng)答,NR)在治療結(jié)束時仍能檢測出 HCV RNA 治療中反彈（Breakthrough）在治療期間 HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn) ，尚未停藥HCV RNA載量升高或陽轉(zhuǎn) 復(fù)發(fā)(Relapse)在治療結(jié)束時 HCV RNA 陰性，但是停藥隨訪期間 HCV RNA 陽性,SV

4、R是丙肝病毒全面清除的金標(biāo)準(zhǔn),Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008,344例干擾素治療后獲得SVR的患者，平均3.27年（最長18年）的長期隨訪,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100%,HCV長期清除率 (%),100%,血清,外周血單核細(xì)胞,,100,,,肝臟組織,99%,,獲得SVR即為徹底根治——派羅欣第一次證明治療獲得SVR的患者超過99%無復(fù)發(fā),997名經(jīng)派羅欣

5、單藥治療或聯(lián)合利巴韋林治療后，達(dá)到SVR的患者，歷經(jīng)5年的長期隨訪，僅有8例在平均2年后HCV RNA轉(zhuǎn)為陽性，且不排除他們屬于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,,,,,,0,20,40,60,隨訪期間病毒維持陰性的患者比例(%),80,,,,,,,,,100,總體,單藥治療,99.2%,99.2%,98.8%,100%,n= 997 163 666

6、 75 93,98.9%,聯(lián)合治療,聯(lián)合治療ALT‘正?！颊?單藥或聯(lián)合治療HIV–HCV共感染患者,Cure,病例1（續(xù)）,3個月前再次復(fù)查，肝功能仍然正常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生告訴患者，中藥既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一舉兩得；于出差之際就診上海某三級甲等醫(yī)院，醫(yī)生告訴患者要打針治療，而且至少要打一年?；颊叻浅＠Щ螅驮\于我們的專家門診。,問題2：,對于該患者，應(yīng)該選用何種治療方案？保肝降酶

7、治療干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療目前肝功能正常，無需治療，待肝功能超出正常值的兩倍時才需治療肝移植,1997 NIH 指南,干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療是丙肝治療的規(guī)范治療對于初始治療患者推薦治療時間為6個月，延長治療時間至12個月可以提高應(yīng)答率,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http://consensus.nih.gov/199

8、7/1997HepatitisC105html.htm.,2002 NIH 指南,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm,干擾素+利巴韋林的抗病毒治療是丙肝的規(guī)范治療與普通干擾素的治療方案相比，PEG-干擾素的療效更高，可以達(dá)到更好

9、的SVR率,2004年中國丙肝防治指南,干擾素是治療丙肝的有效藥物，包括普通干擾素、復(fù)合干擾素和聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也要進行治療,中華肝臟病雜志, 2004, 12(4): 194-198,病例1（續(xù)）,患者采納了我們的專家的建議，選擇了聚乙二醇干擾素α-2a每周注射一次聯(lián)合利巴韋林的治療方案。治療前進行了系統(tǒng)的檢查評估，檢查結(jié)果

10、分別為：肝功能ALT 35 IU/L，HCV RNA定量為HCV RNA為6.5×107拷貝/毫升，由于醫(yī)院條件限制，無法進行基因分型。未行肝穿刺，但B超顯示沒有肝硬化。血常規(guī)和甲狀腺功能均正常。,問題3：,如果患者的基因型為1型，利巴韋林應(yīng)采用什么樣的起始劑量方案？400-600mg/d600-800mg/d800-1000mg/d1000-1200mg/d,問題4：,如果患者的基因型為2/3型，利巴韋林應(yīng)采用什么樣

11、的起始劑量方案？600mg/d800mg/d1000mg/d1200mg/d,病例（續(xù)）,患者采用了派羅欣180ug/周，利巴韋林1200mg/d的利巴韋林起始劑量方案，治療到第3個月時HCV RNA轉(zhuǎn)陰。,問題5：,該患者下一步應(yīng)該如何治療？病毒已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，不需要繼續(xù)治療病毒已轉(zhuǎn)陰，只需要半劑量干擾素維持治療需要繼續(xù)治療，直至治療滿24周需要繼續(xù)治療，直至治療滿48周,,Hadziyannis研究：第一個最優(yōu)化治療方案研

12、究,第一個基于不同基因分型的優(yōu)化治療方案研究第一個關(guān)于各種利巴韋林起始劑量方案的研究首個基于個體化基礎(chǔ)狀況優(yōu)化治療的研究,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,所有患者治療結(jié)束后隨訪24周,共計1284 患者隨機分組：,Hadziyannis研究：研究設(shè)計,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,Hadz

13、iyannis研究結(jié)果：對于基因1型丙肝派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療48周優(yōu)于24周,,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80,42%,52%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,,,24-LD,24-SD,,,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al. Ann Intern

14、 Med 2004; 140: 346,LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000–1200 mg/day,派羅欣180 ?g +利巴韋林 1000–1200 mg/day 為最優(yōu)化治療方案,Hadziyannis研究結(jié)果：對于基因2/3型患者派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療24周的療效與治療48周相同,,84%,79%,81%,80%,,,,,n= 96 144

15、 99 153,LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000–1200 mg/day,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,,,24-LD,24-SD,,,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,,,,,,,,,,,,,100,派羅欣® 180 ?g +利巴韋林,中國丙

16、肝基因分型以基因1型為主,Lu L, et al. J Med Virol, 2005,75:538–549,1b型 66% (92/139),2a型 14% (19/139),6型 13% (18/139),3b型 3.5% (5/139),,1a型 1.4% (2/139),,2c型 0.7% (1/139),,3a型 0.7% (1/139),未分型0.7% (1/139),,,中國丙肝肝炎以基因1b型為主，在因條件限制，不能進行

17、基因分型時，宜按基因1型處理，治療至少48周,,,,86%(n = 390),75%(n = 184),SVR,“完全劑量” (n = 245),65%(n = 253),所有患者,14%(n = 63),3%(n = 3),早期病毒學(xué)應(yīng)答的意義－預(yù)測指標(biāo)，不是停藥指標(biāo),所有患者*(n = 453),陰性預(yù)測值 = 97%,PCR 檢測 HCV RNA 陰性或下降大等于2 log早期病毒學(xué)應(yīng)答是一個預(yù)測指標(biāo)，不是停藥指標(biāo),

18、早期病毒學(xué)應(yīng)答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,問題6：,如果此患者為基因1型，且取得了EVR, 派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療24周，以下哪項說明是正確的？該患者取得了EVR，說明該患者對治療應(yīng)答良好，故縮短療程至24周不會影響療效該患者累積治療劑量不足，療效會明顯下降，取得SVR的機率會明顯降低基因1型丙肝為難治型丙肝，即使取得了EVR也應(yīng)至少治療48周B+C,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,<60%,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,SVR率(%),,,,50,4%,總體,37%,基因2型,,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,60-79%,,基因3型,,,60,P<0.001,基因1型,93/2556,聚乙二醇干擾素劑量對SVR率的影響,,,80-99%,≥100%,15%,68/451,254/692,51%,1136/22

20、45,P<0.001,3%,69/2273,11%,42/394,35%,207/590,44%,655/1498,P<0.001,P<0.001,10%,17/163,42%,13/31,,,70,50%,27/54,68%,319/472,6%,7/120,50%,13/26,42%,20/48,59%,162/275,病例結(jié)局,在醫(yī)生的建議下，患者每月到醫(yī)院隨訪一次，HCV RNA持續(xù)陰性

21、，血紅蛋白也一直維持在10-14g/DL之間，并最終完成了48周的治療。后繼續(xù)隨訪24周，病毒持續(xù)陰性。,丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療策略,基因分型,基因1型,基因非1型,EVR,治療至24周,治療至48周,非EVR,強化治療或其它治療方案（見RGT治療策略）,派羅欣180ug每周一次+利巴韋林1000-1200mg/天,派羅欣180ug每周一次+利巴韋林800mg/天,隨訪24周，評估,隨訪24周，評估,EVR,非EVR,強化治療或其它治