四環(huán)素類及氯霉素類

1、四環(huán)素類（tetracyclines）和氯霉素類（chloramphenicols）抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素（“broad-spectrum” antibiotics）。,The tetracyclines are active against a wide range of aerobic and anaerobic gram-posi

2、tive and gram-negative bacteria. They also are effective against some microorganisms that are resistant to cell-wall-active antimicrobial agents, such as Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasms pneumoniae, Chlamydia sp

3、p., Legionella spp., Ureaplasma, some atypical mycobacteria, and Plasmodium spp. They are not active against fungi.,第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素一、 四環(huán)素類抗生素的共性,四環(huán)素類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，均具有駢四苯母核，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品兩類。天然產(chǎn)品有金霉,素、土霉素（氧四環(huán)素）、四環(huán)素

4、等。因金霉素不良反應(yīng)多，多外用。半合成產(chǎn)品有美他環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素）等。國內(nèi)主要應(yīng)用多西環(huán)素。,,【藥理作用】,Tetracyclines抗生素為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時(shí)有抑菌作用，高濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌呈殺菌作用。其抗菌譜包括常見的革蘭陽性與革蘭陰性需氧菌和厭氧菌、立克次體、螺旋體、支原體、衣原體等，對(duì)某些原蟲也有抑制作用。在眾多常用tetracyclines抗生素中，以米諾霉素的抗菌活性最強(qiáng)，多西環(huán)其次，四環(huán)素最差。,【作用機(jī)制】

5、,Tetracyclines的抑菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。Tetracyclines進(jìn)入細(xì)胞后，與細(xì)菌核蛋白體30S亞基結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)合成始動(dòng)復(fù)合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復(fù)合物結(jié)合，從而抑制肽鏈延長和細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。另外，tetracyclines也能引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)核苷酸和其他重要物質(zhì)外漏，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。The tetracyclines inhibit bacteri

6、al protein synthesis by binding to the 30 S bacterial ribosome and preventing access of aminoacyl tRNA to the acceptor (A) site on the mRNA-ribosome complex.,【耐藥性】,1.與抑制因子結(jié)合 抑制因子失活 由質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子編碼的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在細(xì)

7、菌細(xì)胞膜表達(dá) 促進(jìn)藥物排出細(xì)胞外2. tetracyclines與核蛋白體保護(hù)因子（Tet M和Tet O）結(jié)合 tetracyclines與核蛋白體結(jié)合 3.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶。,,,,,The three main mechanisms of resistance to tetracycline are:① decreased accumulation of tetracycline as a result of either

8、 decreased antibiotic influx or acquisition of an energy-dependent efflux pathway; ② decreased access of tetracycline to the ribosome because of the presence of ribosome protection proteins; and ③ enzymatic inactivation

9、of tetracyclines.,【體內(nèi)過程】,吸收：Tetracycline和土霉素（tetrramycin）口服吸收不完全，且受食物的影響。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影響。Tetracyclines可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡(luò)合物，故應(yīng)避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服?？顾崴幗档臀敢核岫龋膊焕趖etracycline

10、s的吸收。分布：Tetracyclines抗生素的血漿蛋白結(jié)合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。也能很好地滲透到大多數(shù)組織和體液中。代謝與排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝臟代謝外，其余tetracyclines抗生素主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過，從腎臟排泄。,1．立克次體感染。 2．衣原體感染。 3．支原體感染。 4．螺旋體感染。 5．細(xì)菌性感染。,【臨床應(yīng)用】,1

11、．胃腸道反應(yīng)。2．二重感染。3．影響牙齒和骨骼的發(fā)育。4．肝毒性。5．光毒性。6. 腎毒性。7．腦假瘤。8．前庭反應(yīng)。9. 過敏反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,,,,第二節(jié) 氯霉素類抗生素,氯霉素 Chloramphenicol,【藥理作用】 Chloramphenicol為廣譜抗生素，不僅可有效地抑制各種細(xì)菌，也能有效地抑制立克次體等其他病原微生物。其抗菌活性在革蘭陰性菌較革蘭陽性菌為強(qiáng)，在低濃度時(shí)即對(duì)流感桿菌、腦膜炎球

12、菌和淋球菌具有強(qiáng)大殺菌作用。大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌對(duì)chloramphenicol敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對(duì)其也較為敏感。對(duì)厭氧菌也有相當(dāng)?shù)目咕钚裕ù嗳鯒U菌、梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌等。對(duì)病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對(duì)分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對(duì)病原體不同，chloramphenicol有時(shí) 是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。,,【作用機(jī)制】,Chloramphen

13、icol可作用于細(xì)菌70S核蛋白體的50S亞基，通過與rRNA分子可逆性結(jié)合，抑制由rRNA直接介導(dǎo)的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)而阻斷肽鏈延長，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。由于哺乳動(dòng)物線粒體的70S核蛋白體與細(xì)菌70S核蛋白體相似，高劑量的chloramphenicol也能抑制哺乳動(dòng)物線粒體的蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生骨髓抑制毒性，對(duì)哺乳動(dòng)物胞質(zhì)80S核蛋白體抑制作用較弱。而且chloramphenicol在rRNA上的結(jié)合區(qū)域，在功能上與erythromycin的

14、結(jié)合區(qū)域相連，故二者間可因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用或交叉耐藥性。,【耐藥性】,細(xì)菌對(duì)chloramphenicol的耐藥性主要是通過R因子編碼的chloramphenicol乙酰轉(zhuǎn)移酶獲得的，此酶使chloramphenicol轉(zhuǎn)化為無抗菌活性的乙?；a(chǎn)物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對(duì)chloramphenicol的耐藥則與細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變有關(guān)，即使chloramphenicol不易進(jìn)入菌體而產(chǎn)生耐藥性，這種通透性改變也可能是對(duì)多

15、種藥物產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)。,【體內(nèi)過程】,1.吸收：chloramphenicol口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成chloramphenicol才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為chloramphenicol的前體藥物。 2．分布： 血漿蛋白結(jié)合率為50%~60%。可廣泛分布到全身組織和體液，易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達(dá)治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體

16、內(nèi)，可分泌到乳汁。Chloramphenicol尚可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，抑制胞內(nèi)菌，故對(duì)傷寒桿菌等細(xì)胞內(nèi)感染有效。 3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內(nèi)與葡萄醛酸結(jié)合生成無活性產(chǎn)物，經(jīng)腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球?yàn)V過由尿液排泄，可在尿中達(dá)有效治療濃度。t1/2為1.5~4 h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經(jīng)肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物則可加速chloramphen

17、icol在肝內(nèi)代謝而降低其血濃度。,,【臨床應(yīng)用】,1．細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。2．傷寒桿菌及其他沙門菌屬感染 3．細(xì)菌性眼部感染4．厭氧菌感染。5．其他：Chloramphenicol可用于洛磯山斑疹熱和Q熱等立克次體感染，療效與tetracyclines抗生素相當(dāng)。也用于回歸熱、鼠疫、布魯菌病、鸚鵡熱及氣性壞疽等的治療。對(duì)doxycycline過敏者、孕婦、兒童（8歲以下）等可以選用。,【不良反應(yīng)與注意

18、事項(xiàng)】,1．再生障礙性貧血。2．灰嬰綜合征。3．骨髓抑制。4．其他：在6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠?jīng)炎、球后視神經(jīng)炎、視力障礙、視神經(jīng)萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病。偶見各種皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、及接觸性皮炎、結(jié)膜炎等。長期口服chloramphenicol可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向。還能引起二重感染。,【藥物相互作用】,1．由于抑制肝藥酶，而抑

19、制warfarin、phenytoin sodium、tolbutamide和chlorpromazine等代謝，增強(qiáng)它們對(duì)機(jī)體的作用，甚至引起毒性反應(yīng)。 2．Rifampicin、phenytoin sodium、phenobarbital等可促進(jìn)chloramphenicol的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。 3．Chloramphenicol與penicillin合用治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，二者不能同瓶滴注，應(yīng)先用p

20、enicillin，后用chloramphenicol。因?yàn)榍罢邽榉敝称跉⒕?，后者為快速抑菌劑，二者同時(shí)給藥時(shí)chloramphenicol可干擾penicillin的殺菌作用。 4．Chloramphenicol與lincomycin、erythromycin等藥物合用可因相互競(jìng)爭(zhēng)與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用。 5．Chloramphenicol與雌激素類避孕藥合用，可以降低避孕藥的避孕效果。,第 43