原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的認(rèn)識誤區(qū)及對策

1、原發(fā)性痛風(fēng)和高尿酸血癥的 認(rèn)識誤區(qū)及對策,皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 陶少平,高尿酸血癥及痛風(fēng)分類,,,原 發(fā) 性,繼 發(fā) 性,分子代謝缺陷,生成過多,排泄減少,10%,90%,,嘌呤生成增多,,,核酸轉(zhuǎn)換增加,腎臟排泄減少,,,,,,,內(nèi)容,痛風(fēng)的歷史回顧痛風(fēng)的臨床特點痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識痛風(fēng)的認(rèn)識誤區(qū),痛風(fēng)的歷史回顧,痛風(fēng)病是人類最古老的代謝性疾病

2、之一 ，早在公元前五世紀(jì)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就有關(guān)于痛風(fēng)的記載。多見于社會上層人士如達(dá)官貴人、才子佳人，因此又稱之為 “ 富貴病”。,由于病因和發(fā)病機(jī)制不清，直到13世紀(jì)人們對痛風(fēng)仍然束手無策，甚至認(rèn)為痛風(fēng)是由于魔鬼啃咬腳趾所致。,痛風(fēng)的歷史回顧,公元1679年，荷蘭著名生物學(xué)家列文?霍克(Leeuwenhoek)用顯微鏡觀察痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)腔積液時，發(fā)現(xiàn)了大量針樣的結(jié)晶體，后來科學(xué)家證實為尿酸鈉結(jié)晶。,痛風(fēng)的歷史回顧,1899年德國的Freudwe

3、iler在試驗中發(fā)現(xiàn)，如果將尿酸鈉結(jié)晶注入動物關(guān)節(jié)腔內(nèi)，將引起急性關(guān)節(jié)炎。1961年McCarty&Hollander應(yīng)用偏光顯微鏡觀察痛風(fēng)石時發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)石的主要成分為尿酸鈉結(jié)晶。上述發(fā)現(xiàn)證實了尿酸鈉結(jié)晶是導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的元兇，從此對痛風(fēng)與尿酸的關(guān)系有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。,痛風(fēng)的歷史回顧,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床特點年齡：首發(fā)常在40歲左右部位：60-70%首發(fā)于拇指跖關(guān)節(jié) 反復(fù)發(fā)作累及多關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累導(dǎo)致關(guān)節(jié)積液

4、常發(fā)生于夜間或清晨性質(zhì)：疼痛劇烈，拒摸皮膚發(fā)紅、發(fā)亮，并可導(dǎo)致脫屑、瘙癢。,,慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)間歇期,痛風(fēng)發(fā)作可自行緩解進(jìn)入間歇期無明顯癥狀，僅為血尿酸水平增高如不及時控制血尿酸 (5-6mg/dl)， 則隨時間推移，痛風(fēng)發(fā)作愈加頻繁，持續(xù)更久，癥狀更重。,痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)識,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作主要是由于血尿酸值迅速波動所致，是尿酸鈉鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)血尿酸突然↑，尿酸結(jié)晶在滑液中沉淀形成針狀尿酸

5、鹽。血尿酸突然↓，痛風(fēng)石表面溶解，并釋放出不溶性針狀結(jié)晶。尿酸鹽晶體的形成和在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的沉積是痛風(fēng)發(fā)病的始動因素。,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,NALP3 介導(dǎo)了尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的IL-1β的大量生成,IL-1β介導(dǎo)了炎癥級聯(lián)反應(yīng),痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制,尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)沉積,,激活NALP3炎癥復(fù)合體,,,激活caspase-1,,,IL-1β增加,,IL-8,IL-4,IL-6等炎癥因子釋放,,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作,認(rèn)識誤區(qū)之一,1.高尿酸血癥患者

6、必然得痛風(fēng)2.血尿酸水平正常不會得痛風(fēng),,血尿酸>420umol/L時，正常體溫下，尿酸鈉即可結(jié)晶析出，沉積在關(guān)節(jié)、滑膜 、軟骨、骨周圍軟組織引起炎癥過程。但是臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)高尿酸血癥患者并不發(fā)生痛風(fēng)，大約只有 5-12%的患者最終發(fā)展為痛風(fēng)，機(jī)制不清。,血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)病率,認(rèn)識誤區(qū)之二,單純高尿酸血癥無任何臨床癥狀，不必治療。,,短期內(nèi)高尿酸血癥不會引起明顯的臨床癥狀，但長期高尿酸血癥可直接引起機(jī)體組織和器官的損

7、傷，有些損傷是嚴(yán)重的、不可逆的，甚至是致死的。,高尿酸血癥的危害,血 尿 酸 升 高,沉積于關(guān)節(jié),沉積于腎臟,沉積于血管壁,沉積于胰腺B細(xì)胞,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石,動脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重糖尿病,關(guān)節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病高血壓,,,,,,,,,,,,高尿酸血癥誘發(fā)糖代謝紊亂,糖尿病患者中伴高尿酸血癥者約占2?50％ 高尿酸血癥患者糖尿病的發(fā)生率為5.1?15.7

8、4％ 國內(nèi)有一調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥患者中，IFG占20%，IGT 40%，DM 26%。,高尿酸血癥誘發(fā)高血壓,Olivetti心臟研究：尿酸水平每增加1mg/dl、發(fā)生高血壓的危險增加23%、基礎(chǔ)血尿酸水平是高血壓發(fā)病的最強(qiáng)的獨立預(yù)測危險因素。Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup研究：高血壓發(fā)病隨基礎(chǔ)尿酸水平增加而升高，第五分位組（7mg/dl）較第一分位組（4mg/dl）發(fā)生

9、高血壓的危險增加2.19倍。,高尿酸血癥誘發(fā)和加重心腦血管疾病,Gertler等早在1951年就首次提出尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的相互作用，但直到近年，高尿酸血癥與心腦血管事件之間的關(guān)系才受到人們的廣泛關(guān)注。 迄今，至少有約20個大規(guī)模、多中心試驗，分析了尿酸和心血管疾病的關(guān)系，涉及10萬例以上研究對象，其中支持尿酸作為獨立的心血管危險因素的研究有10多項。,高尿酸血癥誘發(fā)死亡,著名的芝加哥心臟研究結(jié)果提示，尿酸是女性全病因死亡和

10、冠心病死亡的獨立危險因素，血尿酸每升高１mg/dl，危險性增加48％；在男性尿酸與冠心病死亡相關(guān)聯(lián)但不是獨立的危險因素。NHANES Ⅲ研究結(jié)果顯示，血尿酸水平＞6mg/dl就可成為冠心病的獨立危險因素，血尿酸水平＞7 mg/dl可成為腦卒中的獨立危險因素。,認(rèn)識誤區(qū)之三,只要飲食控制的好，就能長期維持血尿酸水平正常，因此高尿酸血癥患者飲食控制要嚴(yán)格，盡量不用藥物或少用藥物治療。,,尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物 內(nèi)源性：體

11、內(nèi)氨基酸分解代謝產(chǎn)生 占體內(nèi)總尿酸的80％ 外源性：從食物中的核苷酸分解而來 占體內(nèi)總尿酸的20％,核蛋白核酸腺嘌呤 鳥嘌呤 次黃嘌呤 黃嘌呤

12、 黃嘌呤氧化酶（XO）,,,,,,,,,,,,高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,,,,HGPRT,,食物細(xì)胞20%,內(nèi)源性80%,,尿 酸,PRPP,體內(nèi)的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在,磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶(PRPP) ↑次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT) ↓次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶(XO) ↑,,認(rèn)識誤區(qū)之四,關(guān)注疼痛的緩解，輕視降尿酸治療,關(guān)注疼痛的緩解，輕視降尿酸治療,痛風(fēng)之痛堪稱疼痛之冠，絕大多數(shù)患者難以忍

13、受，痛風(fēng)發(fā)作時，迅速緩解疼痛是所有患者最大的愿望。目前臨床上有許多鎮(zhèn)痛藥物，如果合理施治，疼痛能得以緩解。疼痛緩解后，許多病人拒絕繼續(xù)用藥治療，特別是降尿酸治療，導(dǎo)致痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。因為有關(guān)資料顯示，將血尿酸長期維持在正常低限水平是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的最有效措施。,認(rèn)識誤區(qū)之五,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期仍使用降尿酸藥物,分期治療的原則,痛風(fēng)急性期，主要以鎮(zhèn)痛為主，不能使用降尿酸藥物。因為急性期機(jī)體排泄尿酸的能力已發(fā)揮到極致。緩解期，主要以降尿

14、酸為主，根據(jù)腎臟尿酸排泄能力，合理選擇降尿酸藥物。慢性期，鎮(zhèn)痛和降尿酸同時進(jìn)行，但鎮(zhèn)痛藥物最好小劑量聯(lián)合長期用藥。,認(rèn)識誤區(qū)之六,過度強(qiáng)調(diào)藥物的副作用，拒絕急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎特效藥---秋水仙堿治療,藥物均有副作用，但痛風(fēng)和高尿酸血癥對機(jī)體造成的損傷遠(yuǎn)甚于藥物的副作用。痛風(fēng)患者如果不使用藥物，疼痛在短期內(nèi)將難以緩解，并發(fā)癥將不可避免的發(fā)生。機(jī)體有強(qiáng)大的自我修復(fù)能力，即使不能完全自我修復(fù)，目前有許多藥物可以促進(jìn)機(jī)體的恢復(fù)。痛風(fēng)和高尿

15、酸血癥對機(jī)體的損傷是長期的，達(dá)到一定程度所造成的損傷是不可逆的。,秋水仙堿,藥典:首次1mg，以后每2～3小時0.5mg 直至①疼痛緩解 ②出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉 ③24h總量達(dá)6mg 以后改0.5mg Tid維持目前觀點： 0.5mg Bid,認(rèn)識誤區(qū)之七,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎使用抗生素治療，并認(rèn)為非常有效。,尿酸鹽在關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積激活自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致急性痛風(fēng)性

16、關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。在此過程中，并無細(xì)菌、病毒或其他病原微生物的參與。目前使用的所有抗生素除抑菌、殺菌外，并無調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)的功能。因此，對痛風(fēng)不但沒有治療效果，但抗生素的副作用卻難以避免。,臨床上確有些痛風(fēng)患者使用抗生素輸液治療后疼痛明顯緩解，應(yīng)如何解釋呢？其一，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有自限性，病程在一周左右可自行緩解，輸液治療的療效可能與自然病程重疊；此外，心理暗示在其中也起一定的作用。其二，在輸液的液體中，除了抗生素以外，可能同時

17、使用了糖皮質(zhì)激素如地塞米松，而糖皮質(zhì)激素能緩解痛風(fēng)的疼痛早已被證實.,眾所周知，糖皮質(zhì)激素有明顯的副作用，如股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖等，因此，除非一般消炎鎮(zhèn)痛藥物無效，一般不考慮首選糖皮質(zhì)激素治療。,認(rèn)識誤區(qū)之八,使用降尿酸藥物治療的同時，不用堿化尿液的藥物及囑病人大量飲水。,尿酸沉積在組織和臟器將導(dǎo)致機(jī)體的損傷，因此，抑制尿酸鹽在組織和腎臟中的沉積是預(yù)防和治療痛風(fēng)及其慢性并發(fā)癥的關(guān)鍵所在。尿酸在酸性環(huán)境中容易形成針樣晶體在

18、組織中沉積，在堿性環(huán)境中，尿酸溶解度升高，一方面不容易形成晶體沉積下來；另一方面，已形成的晶體可以溶解，并隨尿液排出體外。因此，所有血尿酸水平升高的患者，特別是血尿酸水平超過560umol/L的患者，均應(yīng)使用堿化尿液的藥物。,所有高尿酸血癥患者均應(yīng)使用堿性藥物,堿化尿液的藥物,堿化尿液，增加尿酸鹽溶解度: 將尿pH維持在6.5-6.89范圍為宜 常用的堿性藥物為碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉 口服枸櫞酸鹽

19、：枸櫞酸根可干擾結(jié)石形成： 枸櫞酸鈉、 枸櫞酸鉀（ 10-20毫升,3/日 ） 枸櫞酸-枸櫞酸鈉合劑（蘇氏合劑）:10-20毫升,3/日 (枸櫞酸140克+枸櫞酸鈉98克+蒸餾水1000毫升),認(rèn)識誤區(qū)之九,任何尿酸藥物都能用于痛風(fēng)病人的治療,抑制尿酸合成藥,1. 別嘌呤醇,別嘌呤醇：用法及不良反應(yīng),用法：一般 0.1g- 0.3g/日不良反應(yīng)過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎

20、肝功能損害，急性肝細(xì)胞壞死骨髓抑制：粒細(xì)胞減少、血小板降低尤其是與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用時易于發(fā)生上消化道出血個別報告有“黃嘌呤腎病”或結(jié)石,促尿酸排泄藥,丙磺舒：主要抑制腎小管對尿酸的再吸收, 自小劑量起用: 0.25 bid~ 0.5 tid 最大劑量< 2 g/d苯磺唑酮：抑制腎小管對尿酸的再吸收，排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng): 50mg bid~100mg tid苯溴馬隆(立加利仙)：抑制腎小管對尿酸的再吸收

21、，為強(qiáng)有力的利尿酸藥，毒性作用輕微，不影響肝腎功能: 25~100mg qd,苯溴馬隆(立加利仙),適應(yīng)癥各種原因引起高尿酸血癥患者，包括腎功能不全的高尿酸血癥患者 （GFR > 20ml/min）不良反應(yīng)：腹瀉，胃腸不適，皮疹禁忌癥及注意事項不宜用于嚴(yán)重腎功能損害患者(GFR < 20ml/min）治療期間每日飲用液體量不少于1.5~2升孕婦慎用,苯溴馬隆作用部位,,,降尿酸新藥,1.新黃嘌呤氧化酶抑制劑-

22、febuxostat(非布索坦)為一種非選擇性嘌呤XO抑制劑無別嘌呤醇對其它嘌呤和嘧啶的影響對輕中度腎功能不全者安全有效2.分解尿酸制劑-尿酸酶(uricase)4h內(nèi)迅速顯著地降低尿酸3.新確認(rèn)的降尿酸制劑: 氯沙坦、氯氨地平作用較弱需與其它降尿酸藥并用,非布索坦（febuxostat）,非布索坦的推薦起始劑量為40mg/d，兩周后可加量至80mg/d。別嘌呤醇和非布索坦不能聯(lián)合使用。,尿酸酶(uricase),人類缺

23、少尿酸酶，無法將尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶 (rasburicase);②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )。二者均有快速、強(qiáng)力降低血尿酸療效，對結(jié)節(jié)性痛風(fēng)、尿結(jié)石及腎病功能衰竭所致高尿酸血癥有良效。因為異性蛋白的制劑(系自黃曲霉等發(fā)酵而得)，可引起全身性蕁麻疹等過敏反應(yīng)。,認(rèn)識誤區(qū)之十,運動可以降低血尿酸,運動可以降低血尿酸,劇烈運動或長時間體