伊立替康cpt ppt課件

1、伊立替康（CPT-11） 遲發(fā)性腹瀉的機(jī)理和防治,,1. 伊立替康CPT-11的藥理機(jī)制,1.1 研究背景（1）喜樹堿－珙桐科旱蓮屬植物喜樹提取的生物堿（2）喜樹堿抗腫瘤作用的靶點(diǎn)－拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（3）低毒性的衍生物－拓?fù)涮婵?，伊立替康?）伊立替康CPT-11由日本研發(fā)，1987年開始一期臨床試驗(yàn)。,,（5）大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明,它是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效藥物,對(duì)氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。目前,該藥已獲得美國FDA 和

2、歐盟的共同批準(zhǔn),在全球100 多個(gè)國家上市,它是美國FDA 40 多年來繼氟尿嘧啶(5-FU) 以后再次批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥。該藥于2001 年3 月在中國上市。,,（6）CPT-11 除了用于單藥治療外,還與5-FU 和CF聯(lián)合用于5-FU 初治后復(fù)發(fā)的晚期大腸癌病人的治療。CPT-11 聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺、小細(xì)胞肺癌,也用于宮頸癌和卵巢癌的治療, 對(duì)其他腫瘤如乳腺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和胃癌也有一定的效果。,,1

3、.2 CPT-11的作用機(jī)制（1）DNA復(fù)制過程中, 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切開DNA單鏈，使得扭轉(zhuǎn)的DNA雙鏈松解開，得以進(jìn)行復(fù)制后續(xù)步驟，然后重新組裝形成DNA雙鏈。（2） CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與 Topo Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，阻止DNA鏈的重新組裝，引起DNA雙鏈的斷裂，造成細(xì)胞死亡。,,（3）因此， CPT-11是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，可破壞DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，也可以引起其

4、他周期細(xì)胞的死亡。,1.3 CPT-11的結(jié)構(gòu)式,1.4 CPT-11的同分異構(gòu)體及構(gòu)效關(guān)系,CPT-11和SN-38有可變的羥基-內(nèi)酯環(huán)，在不同的pH值條件下，可發(fā)生可逆水解反應(yīng)，產(chǎn)生不同的異構(gòu)型偏酸性環(huán)境，以內(nèi)酯型為主，是藥物的活性形式；中性和偏堿性環(huán)境，以羧基型為主，對(duì)Topo Ⅰ沒有抑制作用。,CPT-11的同分異構(gòu)體,1.5 CPT-11的藥物代謝,（1）CPT-11經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為SN-38 SN-38:7-乙基-

5、10- 羥基喜樹堿 SN-38是主要活性代謝產(chǎn)物，其活性比CPT-11強(qiáng)100～1000倍（2）CPT-11經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A4代謝為APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜樹堿 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜樹堿,1.5 CPT-11的藥物代謝,(3)部分APC可經(jīng)羧酸酯酶代謝為SN-38;(4

6、) NPC則可經(jīng)羧酸酯酶完全轉(zhuǎn)化為SN-38。(5)SN-38經(jīng)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38（ SN-38G）(6)當(dāng)SN-38G分泌進(jìn)入腸道，腸道中細(xì)菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之變回SN-38G。(7)經(jīng)肝臟代謝后從糞便排出是CPT-11的主要消除途徑。存在藥物的腸肝循環(huán)。,圖示:CPT-11及其主要代謝產(chǎn)物,2.遲發(fā)性腹瀉的機(jī)理,2.1遲發(fā)性腹瀉 定義:給藥24 h 后發(fā)生的腹瀉。

7、發(fā)生時(shí)間與給藥方案有關(guān) 3周給藥方案： 平均為第 5 天 每周給藥方案：平均為第11天嚴(yán)重性 如果腹瀉時(shí)間持續(xù)5－7天，?？蓪?dǎo)致 致死性脫水和電解質(zhì)紊亂。,,影響嚴(yán)重程度的因素 遲發(fā)性腹瀉屬劑量限制性毒性 一些研究中提出了膽指數(shù)(biliary index ,BI) 的概念,定義為CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和SN-38G兩者AUC

8、的比值。結(jié)果表明,發(fā)生嚴(yán)重的3～4 級(jí)腹瀉的病人,其BI 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于發(fā)生0～2 級(jí)腹瀉的病人;同時(shí)建立了一個(gè)通過有限采點(diǎn)測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的模型,通過測(cè)定第一周的BI 值(以有限的采血點(diǎn)) ,判斷病人是否存在發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的危險(xiǎn),然后可以在治療的剩余時(shí)間相應(yīng)地調(diào)整劑量,避免嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生。,,也有研究認(rèn)為,根據(jù)建立的群體模型分析,CPT-11 和SN-38G的AUC 與腹瀉嚴(yán)重程度相關(guān),其中SN-38G的相關(guān)性較強(qiáng)。兩項(xiàng)研究得到不同的

9、結(jié)論可能是因?yàn)榻o藥方案不同所致。,,2.2機(jī)理(1)SN-38直接作用于腸粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)Topo Ⅰ，引起DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腸結(jié)構(gòu)和功能的損害。(2)病理學(xué)表現(xiàn) 腸壁變薄，伴有空洞形成、血管擴(kuò)張、炎細(xì)胞浸潤(rùn)以及回腸細(xì)胞凋亡跡象。小腸絨毛萎縮，腸粘膜損害。通常以結(jié)腸、盲腸段損傷更嚴(yán)重。,,(3)在CPT-11腸毒性中起關(guān)鍵作用的酶 細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶 小腸菌叢通過此酶將SN-38G轉(zhuǎn)化成

10、 SN-38細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶活性強(qiáng)的腸段如結(jié)腸、盲腸往往損傷更嚴(yán)重。,3.防治方法,3.1針對(duì)細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶 原理：抑制腸道菌叢，降低腸道細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，降低腸道中SN-38的濃度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +桿菌肽 2500IU Tid 每周期的第2～5天 預(yù)防 c)半夏瀉心

11、湯 七味中藥：半夏、黃芩、干姜、人參、甘草、黃連和大棗 其中的黃芩苷對(duì)細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作用,3.2針對(duì)羧酸酯酶,原理：腸道羧酸酯酶可將CPT-11直接轉(zhuǎn)化成SN-38，抑制腸道內(nèi)羧酸酯酶的活性，減少SN-38在腸道內(nèi)的生成 方法：磺胺類衍生物羧酸酯酶抑制劑，目前還只是先導(dǎo)化合物，可能為臨床提供新的防治腸毒性的有效藥物,3.3減少腸道活性代謝物濃度,a)提高腸道pH值 原理：生理性或更高的pH值，CP

12、T-11和SN-38傾向形成低毒性的羧基型；酸性條件下，則易形成內(nèi)酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氫鈉的溶液或 碳酸氫鈉片劑,,b)應(yīng)用吸附劑 口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低腸毒性，并且對(duì)血漿清除率幾乎沒有影響,3.4抑制腸粘膜前列腺素合成,原理： CPT-11治療可增加結(jié)腸環(huán)氧合酶(COX)-2和前列腺素PGE2, 在結(jié)腸的水和電解質(zhì)平衡方面具有一定作用，而應(yīng)用特異性

13、COX-2抑制劑塞來考昔可以預(yù)防嚴(yán)重腹瀉，且腹瀉降低程度與塞來考昔劑量有關(guān)。方法：口服 塞來考昔 400mg Bid,3.5 應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑,a) JBT3002 原理：免疫調(diào)節(jié)劑JBT3002(一種合成的細(xì)菌脂肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)產(chǎn)生，而IL-15對(duì)保障腸上皮完整性具有重要作用，進(jìn)而可以預(yù)防CPT-11引起的腹瀉。 方法：尚在試驗(yàn)中b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，

14、既有抗腫瘤作用，也可以減輕CPT-11引起的腹瀉。,3.6 改變藥動(dòng)學(xué),原理：近30％CPT-11原型藥物分泌進(jìn)入膽汁。丙磺舒可以減少CPT-11、SN-38、 SN-38G的膽汁分泌量，同時(shí)其血藥濃度提高。這樣可以減少CPT-11的給藥劑量，從而進(jìn)一步減輕對(duì)腸道組織的毒性。方法：口服 丙磺舒,3.7 調(diào)整給藥方案,a)3周給藥方案 350mg/m2 每3周給藥一次b)每周給藥方案 100mg/m2 每周給藥一次