伊立替康中空栓的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：鹽酸伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是半合成的可溶性喜樹(shù)堿衍生物，是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，臨床用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的治療，也可用于小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性腦瘤、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌等其他腫瘤的治療。
　　 目前伊立替康已上市的劑型只有注射劑，主要的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥和延遲性腹瀉，其臨床給藥一般采用持續(xù)靜脈滴注，使用不方便，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用患者難以耐受。
　　 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，

2、動(dòng)物口服伊立替康后有一定的生物利用度，提示伊立替康可以血管外給藥。
　　 中空栓劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：起效速度快、穩(wěn)定性好、使用方便、避免了胃腸道反應(yīng)和肝臟首過(guò)效應(yīng)、應(yīng)用范圍廣、便于劑量個(gè)體化等。
　　 基于以上原因，為使患者用藥更加方便、安全，試制了伊立替康中空栓，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行了考查。并研究伊立替康中空栓在兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度，尋找伊立替康注射給藥的替代途徑。
　　 方法：伊立替康中空栓的制備通過(guò)比較4

3、種分散媒制備的混懸液，選擇出最穩(wěn)定的0.1％的羧甲基纖維素鈉溶液為分散媒；篩選出分散媒pH值為4.0，2％月桂氮卓酮為吸收促進(jìn)劑，以半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)，使用普通栓劑模具，制備伊立替康中空栓，每枚含伊立替康80mg。
　　 伊立替康中空栓的質(zhì)量考查按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XB規(guī)定對(duì)伊立替康中空栓的融變時(shí)限進(jìn)行考查；按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄ID規(guī)定對(duì)伊立替康中空栓的重量差異進(jìn)行考查。
　　 伊立替康

4、中空栓樣品的含量測(cè)定采用高效液相色譜法測(cè)定主藥伊立替康的含量。精密配制伊立替康標(biāo)準(zhǔn)品系列濃度溶液，作HPLC分析，流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸鹽緩沖液（pH為4.0，含1％三乙胺）-乙腈=68：32；Agilent TC-C18色譜柱（4.6×150mm；5μm）；流速1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm；進(jìn)樣量：5μL；柱溫為室溫。以伊立替康標(biāo)準(zhǔn)品系列濃度對(duì)應(yīng)的峰面積(A)為縱坐標(biāo)，其系列濃度(C)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得

5、標(biāo)準(zhǔn)曲線A=bC+a。分別取線性范圍內(nèi)高、中、低3種濃度的伊立替康標(biāo)準(zhǔn)品溶液作為質(zhì)控樣本，進(jìn)行方法學(xué)精密度、回收率、穩(wěn)定性考查。最后對(duì)伊立替康中空栓5批樣品中主藥伊立替康進(jìn)行含量測(cè)定。
　　 伊立替康中空栓的藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度取含藥血漿200μL，用600μL冷甲醇沉淀蛋白后上清液進(jìn)樣分析。流動(dòng)相：0.05mol/LNa2HPO4（pH=3.0，內(nèi)含0.05mol/L辛烷基磺酸鈉）-乙腈=68：32；AgilentTC-

6、C18色譜柱（4.6×150mm；5μm）；流速1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：Ex370nm，Em430nm；進(jìn)樣量10～50μL；柱溫為室溫。取健康家兔10只，隨機(jī)分為2組。第1組為靜脈注射組；第2組為伊立替康中空栓直腸給藥組。靜脈組于耳緣靜脈注射伊立替康注射液60mg，直腸給藥組由直腸給予伊立替康中空栓2枚(160mg)。給藥后用HPLC法測(cè)定血藥濃度。按統(tǒng)計(jì)矩的非隔室動(dòng)力學(xué)理論計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。以直腸給藥組AUC比靜脈注射組

7、AUC，計(jì)算伊立替康中空栓的絕對(duì)生物利用度。
　　 結(jié)果：伊立替康中空栓的質(zhì)量考查伊立替康中空栓的融變時(shí)限、重量差異均符合規(guī)定。
　　 伊立替康中空栓樣品的含量測(cè)定用HPLC法測(cè)得的回歸方程為A=11.592C＋0.8024（r=1，n=6），伊立替康在5～200μg·mL－1濃度范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系。最低檢測(cè)限為0.2μg·mL－1。低、中、高三種濃度的日內(nèi)精密度分別為1.57％、0.69％、1.42％；日間精密度分別

8、為2.44％、1.01％、1.53％；平均回收率分別為97.65％、99.74％、100.58％。經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)，伊立替康供試品溶液在48h內(nèi)穩(wěn)定。通過(guò)計(jì)算含量，測(cè)得伊立替康中空栓5批樣品中主藥伊立替康含量均符合制劑含量要求。
　　 伊立替康中空栓的藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度伊立替康體內(nèi)HPLC法測(cè)得的回歸方程為A=215.08C-312.90(r=0.9997，n=6)，伊立替康血藥濃度在25～1000ng·mL-1范圍內(nèi)呈良好

9、的線性關(guān)系。最低檢測(cè)限為10ng·mL－1。低、中、高三種濃度的日內(nèi)精密度分別為4.54％、4.66％、2.96％；日間精密度分別為8.35％、5.44％、5.40％；提取回收率分別為89.08％、90.23％、88.91％；方法回收率分別為107.14％、96.76％、101.46％。伊立替康中空栓的Cmax為(3.0653±0.1786)μg·mL-1；AUC(0-inf)為(19.1759±1.9693)μg·h·mL-1；絕對(duì)生