復(fù)方苦參注射液對伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)影響.pdf

1、目的:
　　建立大鼠血漿中伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物N-去甲基伊馬替尼濃度同時檢測的高效液相色譜(HPLC)方法，研究復(fù)方苦參注射液在大鼠體內(nèi)對伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物GCP74588藥代動力學(xué)的影響。
　　方法:
　　1、伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物GCP74588的高效液相色譜檢測方法的建立:血漿樣品在堿性條件下用乙酸乙酯萃取，用ZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150mm，5μm，Agilent)色譜柱進行分離

2、，以水-0.1％三氟乙酸-乙腈(60∶20.5∶19.5)為流動相，流速:1 ml/min:柱溫:35℃，檢測波長:270 nm。
　　2、藥代動力學(xué)試驗:健康雄性SD大鼠28只隨機分成4組（A組、B組、C組、D組），每組7只，分別為:對照組（生理鹽水組，D組），A組為復(fù)方苦參注射液低劑量組(0.1 ml/100g)，B組為復(fù)方苦參注射液中劑量組(0.2ml/100g)，C組為復(fù)方苦參注射液高劑量組(0.4 ml/100g)。每天

3、腹腔注射給藥一次，連續(xù)10天。4組大鼠禁食12h后分別灌胃給予伊馬替尼0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)水溶液(6 mg/ml)30 mg/kg。分別于給藥前、給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24 h采集尾靜脈血0.5 ml。采用HPLC檢測大鼠中伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物的濃度，用藥物與統(tǒng)計軟件DAS3.0計算藥代動力學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果:
　　1、血漿中伊馬替尼和CGP74588最低檢測下限分別為0.1μg/mL

4、和0.01μg/mL，伊馬替尼在0.1～20μg/mL和CGP74588在0.01～2μg/mL范圍內(nèi)線性良好，伊馬替尼的相關(guān)系數(shù)r=0.9999;CGP74588的相關(guān)系數(shù)r=0.9992。伊馬替尼和CGP74588的日內(nèi)和日間精密度均小于7.5％，相對回收率分別在92.15％～108.16％和90.03％～102.23％范圍內(nèi)，絕對回收率分別在81.43％～94.19％和80.78％～90.52％范圍內(nèi)。
　　2、①與空白對照

5、組相比，中劑量組的伊馬替尼AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Cmax、CLz/F、Vz/F的藥動學(xué)參數(shù)存在顯著性差異(P＜0.05)，其中AUC(0-t)減少36.6％，AUC(0-∞)減少36.4％，Vz/F增加62.6％，CLz/F增加62.6％， Cmax減少39.7％;高劑量組的AUC(0-t)減少33.2％，AUC(0-∞)減少29.0％，Vz/F增加103.5％， CLz/F增加46.2％，Cmax減少49.0％。②與中劑

6、量組相比，高劑量組的藥動學(xué)參數(shù)AUC(0-t)、AUC(0-∞)、Cmax、CLz/F、Vz/F存在顯著性差異(P＜0.05)，其中AUC(0-t)增加5.3％，AUC(0-∞)增加11.8％，Vz/F增加25.2％，CLz/F降低10.1％，Cmax降低15.5％。③與空白對照組相比，低劑量組、中劑量組的N-去甲伊馬替尼的主要藥動學(xué)參數(shù)雖有改變但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。高劑量組的只有CLz/F、Cmax的藥動學(xué)參數(shù)存在顯著性差異