PEG化伊立替康的研究.pdf

1、伊立替康(irinotecan，CPT-11)是一種喜樹堿衍生物，通過抑制細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ阻礙單鏈DNA的再連接，達(dá)到抗腫瘤效果。臨床上是一種常用的廣譜抗腫瘤藥，但是其水溶性較差、半衰期短且生物相容性差。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是無毒、無免疫原性的兩性大分子。聚乙二醇化即PEG化(PEGylation)是指將聚乙二醇通過化學(xué)或者物理方法與藥物進(jìn)行結(jié)合。經(jīng)過PEG修飾的藥物可以將PEG的優(yōu)良性質(zhì)賦予所形

2、成的復(fù)合物，增強(qiáng)藥物的水溶性、延長消除時(shí)間并改善生物分布。本課題選擇分子量為2000、4000及10000的聚乙二醇對(duì)伊立替康進(jìn)行修飾，并對(duì)修飾產(chǎn)物進(jìn)行表征及藥學(xué)性質(zhì)研究。
　　1.采用丁二酸酐對(duì)聚乙二醇的端羥基進(jìn)行活化，得到羧基化的聚乙二醇;用活性酯(NHS)對(duì)其活化后再與甘氨酸連接，最后與伊立替康連接，得到聚乙二醇修飾的伊立替康。
　　2.對(duì)得到的PEG化伊立替康運(yùn)用多種方法鑒定，包括熔點(diǎn)測(cè)定、紫外吸收波長檢測(cè)、紅外光譜

3、檢測(cè)、核磁共振1H譜檢測(cè)、高效液相色譜檢測(cè)及X衍射檢測(cè)等，證明聚乙二醇與伊立替康成功連接，即聚乙二醇成功修飾伊立替康。
　　3.對(duì)聚乙二醇修飾的伊立替康進(jìn)行了藥學(xué)性質(zhì)研究，包括體外釋放實(shí)驗(yàn)及MTT實(shí)驗(yàn)。①體外釋放結(jié)果表明經(jīng)PEG2000、PEG4000、PEG10000修飾后的伊立替康具有一定的體外緩釋效果，且隨著聚乙二醇分子量的增加，緩釋效果越明顯。②在MTT實(shí)驗(yàn)中使用人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29，結(jié)果表明CPT-11濃度為1μg·m