二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展_第1頁
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文檔簡介

1、1,二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展,2,主要內(nèi)容,,,,,,,,,,,,,研究背景,抗腫瘤機(jī)制,研究的局限性與前景,二甲雙胍,一,二,三,3,1.1 背景介紹,二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物之一。近年來,大量研究表明二甲雙胍除具有降糖作用外,還有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用,因而可以降低 2 型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率。這使得二甲雙胍成為抗腫瘤的研究熱點(diǎn),但其具體機(jī)制卻未得到完全闡明。因此,根據(jù)最新研究成果,本綜述將對(duì)二甲雙

2、胍的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行說明。,4,,,二、抗腫瘤機(jī)制,5,2.1 通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤,腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶,在進(jìn)化上高度保守,在能量缺乏時(shí)被激活,而在能量過度時(shí)被抑制。AMPK由三個(gè)亞基組成:催化亞基(α)和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基(β和γ)。AMPK α亞基上第172位蘇氨酸殘基磷酸化后形成的p-AMPK是

3、AMPK活化的形式。當(dāng)細(xì)胞在代謝應(yīng)激下,胞內(nèi)AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升,AMP通過與γ亞基結(jié)合,促進(jìn)α亞基上第172位蘇氨酸殘基的磷酸化并抑制其解磷酸化,激活α亞基從而激活A(yù)MPK。,,6,2.1 通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤,,AMPK的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),7,間接激活途徑:,2.1 通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤,8,直接激活途徑:,2.1 通過激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤,激活后的AMPK ,使其下游的靶蛋白m TOR 活性下降,下

4、游靶分子核糖體蛋白S6 激酶( P70S6K) 和真核細(xì)胞啟動(dòng)子 4E 結(jié)合蛋白 1 ( 4E -BP1) 等的磷酸化水平,使 mRNA 翻譯受抑,使胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成下降,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞多種細(xì)胞活動(dòng),抑制其生長。,9,眾所周知,細(xì)胞分裂分為如下4期,即G1期、S期、G2期、M期。二甲雙胍通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase 4, CDK4)和CDK6的

5、表達(dá),以及降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, Rb)磷酸化水平,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞阻滯于G0期/G1期,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,2.2二甲雙胍促使細(xì)胞周期停滯,10,Tomic等人的研究表明,二甲雙胍誘導(dǎo)的抑制黑色素瘤細(xì)胞現(xiàn)象中,自噬起到了很大的作用。我們 猜想,二甲雙胍能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬效應(yīng),在這個(gè)過程中,腫瘤細(xì)胞代謝過程發(fā)生變化,壞死較少,并且對(duì)周圍釋放的炎性因子減少,導(dǎo)致了微環(huán)境VEGF

6、 等生長因子釋放的減少。從而充當(dāng)抑癌因子的作用。,2.3二甲雙胍的自噬抗腫瘤機(jī)制,11,大量流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提示胰島素抵抗、高胰島素血癥及細(xì)胞膜上胰島素受體異常都可能導(dǎo)致細(xì)胞生長異常,從而發(fā)生腫瘤。 IGFs 是有絲分裂原,與腫瘤的發(fā)生有很大關(guān)系。而高胰島素水平會(huì)改變 IGF-1軸加速已存在的癌癥病灶進(jìn)展。 因此,二甲雙胍可以通過降血糖的作用下調(diào)胰島素和 IGF-1的量,從而作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作

7、用。,2.4降低循環(huán)中胰島素和IGFs,12,Hadad等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加入后僅 2 h,2 種乳腺癌細(xì)胞系均出現(xiàn)了 AMPK 和 ACC 磷酸化增多。因此認(rèn)為, 二甲雙胍引起乳腺癌細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞周期停在G1期的現(xiàn)象可能部分由于 ACC 磷酸化介導(dǎo)。 Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中觀察到,二甲雙胍能降低小鼠模型中肝內(nèi)脂肪的合成,進(jìn)一步論證了二甲雙胍在肝內(nèi)脂酸合成的多個(gè)環(huán)節(jié)中起重要作用, 如抑制 A

8、CC 活性(磷酸化ACC)、抑制脂肪酸合酶等。,2.5降低循環(huán)中胰島素和IGFs,13,腫瘤干細(xì)胞假說認(rèn)為,腫瘤干細(xì)胞是一種腫瘤中極少量存在的具有固有抗藥性和多向分化能力的細(xì)胞, 其與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及耐藥相關(guān)。Shank等的實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍不僅可有效抑制卵巢癌細(xì)胞株和患者瘤體細(xì)胞體外形成干細(xì)胞球的能力,還能限制小鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干細(xì)胞移植瘤的生長。Gou 等特別研究了低濃度二甲雙胍(治療量的患者血漿和組織中藥物

9、濃度)對(duì)于胰腺癌細(xì)胞及其干細(xì)胞(CD133+)的影響,結(jié)果顯示低濃度二甲雙胍對(duì)CD133+胰腺癌干細(xì)胞的增殖存在抑制效應(yīng)?;诖?,我們認(rèn)為,二甲雙胍確實(shí)存在對(duì)腫瘤干細(xì)胞的抑制作用,且隨著認(rèn)識(shí)的深入,該抑制作用將成為抗腫瘤治療的新手段,具有重要的研究價(jià)值。,2.5殺傷腫瘤干細(xì)胞,14,,,三、研究的局限性與前景,15,3.1 研究的局限性,16,盡管目前二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)仍處于實(shí)驗(yàn)研究及流行病學(xué)研究階段,并未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段,但隨著人

10、們認(rèn)識(shí)和研究的深入,二甲雙胍巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值終會(huì)體現(xiàn),并將有望使其成為新興的廣泛抗腫瘤藥物,為廣大腫瘤患者帶來福音。,3.2前景展望,17,[1] Dowling RJ,Goodwin PJ,Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment [J]. BMC Med,2011,9: 33.[2] Vazquez -Martin A,

11、Oliveras -Ferraros C,Cufi S,et al.Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated ( ATM) / Chk2 -regulated DNA damage --- like response [J]. Cell Cycle,2011,10 ( 9 ) :1499 - 1501.[3] Tomic T,Botton T,Cerezo M,et al

12、. Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms[J] Cell Death Dis,2011,2: e199.[4] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, et al. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation,

13、the AMPK pathway and the cell cycle[J]. Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752.[5] Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis [J]. Cancer

14、Prev Res (Phila),2012,5 (4):544-552.[6] Shank JJ, Yang K, Ghannam J, etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo[J]. Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.,參考文獻(xiàn),18,[7] Gou S, Cui P, Li X, et al. Lo

15、w concentrations of metformin selectively inhibit CD133+cell proliferation in pancreatic cancer and have anticancer action [J].PLoSOne,2013,8(5):e63969.[8].Han, B., et al., Metformin inhibits thyroid cancer cell growth,

16、 migration, and EMT through the mTOR pathway. Tumour Biol, 2015. 36(8): p. 6295-304.[9].O'Brien, A.J., et al., Salicylate activates AMPK and synergizes with metformin to reduce the survival of prostate and lung canc

17、er cells ex vivo through inhibition of de novo lipogenesis. Biochem J, 2015. 469(2): p. 177-87.[10].Han, G., et al., AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human g

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