二甲雙胍的研究進(jìn)展剖析

1、二甲雙胍的臨床應(yīng)用進(jìn)展,,,,1、二甲雙胍的研發(fā)史2、二甲雙胍的藥學(xué)特性3、二甲雙胍的臨床應(yīng)用進(jìn)展,主要內(nèi)容：,二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)及歷史,1、中世紀(jì)，山羊豆，又稱法國(guó)紫丁香，富含胍類(lèi)成分，可減少尿糖；2、1920-1950年，先后開(kāi)發(fā)出先后開(kāi)發(fā)了苯乙雙胍、丁雙胍及二甲雙胍；3、1957年，二甲雙胍首次應(yīng)用于臨床；4、1970s，苯乙雙胍在大多數(shù)國(guó)家退出市場(chǎng),二甲雙胍因其很少發(fā)生乳酸酸 中毒而仍在臨床使用；5、1995年

2、，二甲雙胍在美國(guó)批準(zhǔn)上市；6、2005年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）進(jìn)一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥 物治療的基石；7、2006年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）共同發(fā) 布新共識(shí)，指出二甲雙胍是貫穿2型糖尿病治療全程的一線用藥；8、總之，二甲雙胍是糖尿病治療中的經(jīng)典用藥之一，也是被多國(guó)指南推薦 的糖尿病治療的一線用藥，在糖尿病的治療中應(yīng)用十分普遍。[1]趙歡歡.二甲雙胍50年進(jìn)程[

3、J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志,2008年10月第35卷第10期.,,,,[1]中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）[M].衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì).重慶出版集團(tuán)重慶出版社， 2014：950-952,二甲雙胍的藥學(xué)特性（一）,,,,二甲雙胍的藥學(xué)特性（二）,接上表,[1]中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）[M].衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì).重慶出版集團(tuán) 重慶出版社，2014：950-952,,,,降糖外益處,肥胖：減重高胰島素血癥：

4、緩解保護(hù)心血管,降糖：T2DM,1、改善脂肪合成與代謝（TC、TG、LDL-C）2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶譜3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，誘導(dǎo)排卵4、可能降低T2DM患者腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),最基礎(chǔ)的藥物作用,已明確的藥物作用,二甲雙胍的臨床應(yīng)用進(jìn)展,二甲雙胍在降糖方面的作用機(jī)理,[1]母義明,紀(jì)立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabet

5、es,August 2014,Vol.22,No.8.,,,,二甲雙胍在保護(hù)心血管方面的作用機(jī)理,包括英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 、中國(guó) SPREAD研究等在內(nèi)的研究都表明，二甲雙胍可帶來(lái)心血管獲益。二甲雙胍是目前唯一被2013美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。其主要作用機(jī)理如下; 1、二甲雙胍目前已被證實(shí)可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰島素抵抗（IR）（尤其是肝臟和肌肉）

6、，減輕體重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C為主），這些都是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。2、二甲雙胍可直接改善血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血流量。[1]紀(jì)立農(nóng).2014年二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)解讀[M].中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).[2]母義明,紀(jì)立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.,,,,二甲雙胍在改

7、善脂質(zhì)代謝及改善NAFLD患者的血清酶譜方面的應(yīng)用,1、改善脂質(zhì)代謝。二甲雙胍在治療T2DM的同時(shí)，可改善患者脂質(zhì)代謝，降低血漿TG、TC及LDL-C，對(duì)HDL-C改變不明顯。2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶譜。NAFLD是一種與IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。改變生活方式以及減輕體重、改善IR仍是NAFLD的首選治療。當(dāng)患者存在明顯的肝損害 (如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況, 可安全

8、使用ACEI、胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮 )以及他汀類(lèi)等藥物, 以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化。[1]母義明,紀(jì)立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.[2]非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.胃腸 病學(xué)和肝病學(xué)

9、雜志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16.[3]蔡曉波,陸倫根.《非酒精性脂肪性肝病診療指南》解析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2011年11月22日.,,,,二甲雙胍在PCOS的應(yīng)用（一）,多囊卵巢綜合癥（PCOS）：育齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病。臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊樣表現(xiàn)等 ,同時(shí)可伴有肥胖、胰

10、島素抵抗、血脂異常等代謝異常，是T2DM、心腦血管病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素。PCOS患者罹患T2DM幾率較正常人群升高5~10倍。[1]多囊卵巢綜合征診斷（2011版）.中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn). [2]楊昱,劉超.2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, February 2014, Vol. 3

11、0, No.2.,,,,二甲雙胍在PCOS的應(yīng)用（二）,IR是PCOS的重要特征之一, 高胰島素血癥一方面通過(guò)增加卵巢雄激素的產(chǎn)生, 導(dǎo)致高雄激素血癥; 另一方面是導(dǎo)致PCOS代謝異常改變的中心環(huán)節(jié)。目前人們對(duì)二甲雙胍在PCOS治療中的認(rèn)識(shí)已經(jīng)大為擴(kuò)展,在原有改善IR和減重作用的基礎(chǔ)上，該藥對(duì)子宮內(nèi)膜功能、高雄激素血癥、月經(jīng)周期及排卵功能均有改善作用。對(duì)于合并糖耐量異常（IGT）或代謝綜合征且單純生活方式調(diào)整無(wú)效的PCOS患者,建議加用

12、二甲雙胍。[1]多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.7[2]輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì).生殖與避孕.2015年4月第35卷第4期 April 2015，Vol.35, No.4.,,,,二甲雙胍在PCOS的應(yīng)用（三

13、）,1、Insulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common features of the PCOS phenotype, the therapeutic challenge has been expanded to insulin sensitising agents. 2、Metformin is the most widely used

14、 insulin sensitiser drug to treat women with insulin resistance and PCOS.3、The plausible mechanisms of metformin’s action include the amelioration of insulin sensitivity in the liver and direct effects on ov

15、arian steroidogenesis4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance. [

16、1]The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.,,,,二甲雙胍在抗腫瘤方面的應(yīng)用,糖尿病可能是多種腫瘤如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌子宮內(nèi)膜癌等的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)許多流行病學(xué)及臨床研究表明，二甲雙胍能顯著降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病死率。多項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶

17、（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。目前認(rèn)為其主要作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：1、胰島素有促進(jìn)有絲分裂作用，因此下調(diào)胰島素水平可以間接抑制腫瘤細(xì) 胞生長(zhǎng)，二甲雙胍可降低胰島素水平；2、二甲雙胍直接作用于腫瘤細(xì)胞，激活A(yù)MPK通路，可抑制腫瘤細(xì)胞增生；3、二甲雙胍明顯阻滯了腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞周期進(jìn)展，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并 可以明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)其還能抑制腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)。

18、 [1]母義明,紀(jì)立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.[2]郭延勛,馬士崟.二甲雙胍的抗腫瘤作用[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.,,,,[1]趙歡歡.二甲雙胍50年進(jìn)程[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志,20

19、08年10月第35卷第10期.[2]中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南（第2版）[M].衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì).重慶出版集團(tuán)重慶出版社， 2014：950-952.[3]母義明,紀(jì)立農(nóng)等.二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.[4]紀(jì)立農(nóng).2014年二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)解讀[M].中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分

20、會(huì).[5]非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.胃腸 病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16.[6]蔡曉波,陸倫根.《非酒精性脂肪性肝病診療指南》解析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2011年11月22日.[7]多囊卵巢綜合征診斷（2011版）.中華

21、人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn). [8]楊昱,劉超.2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診療指南解讀[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, February 2014, Vol. 30, No.2.[9]多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet G

22、ynecol，July 2008，Vol.43，No.7[10]輔助生殖促排卵藥物治療專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì).生殖與避孕.2015年4月第35卷 第4期 April 2015，Vol.35, No.4.[11]The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology 20