高乳酸血癥與肝病

1、高乳酸血癥與肝病,肝病科交流,糖 和 乳 酸 的 代 謝,,,相關(guān)的幾個(gè)概念,糖酵解糖異生,糖酵解 概念：葡萄糖進(jìn)行分解形成2分子的丙酮酸并提供能量,這一過程稱為糖酵解作用,是一切有機(jī)體中普遍存在的葡萄糖降解途徑，也是葡萄糖分解代謝所經(jīng)歷的共同途徑。 糖酵解是在胞漿中進(jìn)行。不論有氧還是無氧條件均能發(fā)生。,第一階段,第二階段,糖酵解分為兩個(gè)階段,由葡萄糖分解成丙酮酸(pyruvate)，稱之為酵解途徑(glycolytic p

2、athway)。,或 在無氧條件下，丙酮酸被還原成乳酸。,有氧條件下丙酮酸進(jìn)入線粒體參與第二階段反應(yīng)，生成乙酰輔酶A，后者參與三羧酸循環(huán)生成ATP、二氧化碳和水。,糖酵解的代謝途徑,E2,E1,E3,,,CO2+H2O,ATP,,乳酸酵解最主要的生理意義在于迅速提供能量，這對肌肉收縮更為重要。當(dāng)機(jī)體缺氧或劇烈運(yùn)動肌肉局部血流不足時(shí)，能量主要通過乳酸酵解獲得。紅細(xì)胞沒有線粒體，完全依賴乳酸酵解供應(yīng)能量。神經(jīng)、白細(xì)胞和骨髓等代謝極為

3、活躍，即使不缺氧也常由乳酸酵解提供部分能量。,糖酵解的意義,糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。,* 部位,* 原料,* 概念,主要在肝、腎細(xì)胞的胞漿及線粒體,主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸,糖異生,1、維持血糖濃度恒定是糖異生最重要的生理作用； 空腹或饑餓時(shí)依賴氨基酸、甘油等異生成葡萄糖，以維持血糖水平恒定。 2、糖異生是補(bǔ)充或恢復(fù)肝糖原儲備重要途徑；3、腎糖異生增強(qiáng)有利于維持酸

4、堿平衡。,,糖異生意義,乳酸的結(jié)構(gòu),乳 酸（lactate）,乳酸的來源,乳酸是糖酵解的產(chǎn)物,第一階段葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)無氧條件下轉(zhuǎn)化成丙酮酸,丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下生成乳酸或進(jìn)入線立體參與第二階段反應(yīng),在有氧條件下丙酮酸在丙酮酸脫氫酶的作用下生成乙酰輔酶A，后著參與三羧酸循環(huán)生成ATP、二氧化碳和水。,正常情況下大部分丙酮酸進(jìn)入線立體參與第二階段反應(yīng)。在無氧條件下，丙酮酸不能進(jìn)入線粒體參與第二階段反應(yīng),大量乳酸隨之產(chǎn)生。有氧環(huán)

5、境下，某些因素造成的丙酮酸脫氫酶的抑制或者是糖酵解的加速,導(dǎo)致丙酮酸濃度的增加,也能使乳酸濃度增加。,乳酸的來源,機(jī)體所有組織均有糖酵解產(chǎn)生乳酸的能力,內(nèi)臟,大腦和骨骼肌等高代謝器官是乳酸生成的主要來源,乳酸的生成只能來自丙酮酸的轉(zhuǎn)化,因此乳酸的水平依賴丙酮酸的代謝。,乳酸的來源,體內(nèi)清除血乳酸的臟器主要是肝臟,其次是腎臟。肝臟通過合成糖元和乳酸經(jīng)丙酮酸途徑進(jìn)入線粒體氧化供能,在乳酸清除中占有重要的地位，不僅清除量大(占50%),且

6、速度快；腎臟在乳酸增高時(shí)清除乳酸能力不斷增加,其機(jī)制是既通過丙酮酸途徑進(jìn)入線粒體氧化供能、合成糖原,又通過分泌排出。,乳酸的去路,乳酸代謝在肝臟50%,腎臟25%,骨骼肌和心肌25%。生理狀態(tài)下,乳酸的生成和消除維持動態(tài)平衡,乳酸的生成增加或消除減少，都會產(chǎn)生高乳酸血癥。,乳酸的去路,乳酸生成和轉(zhuǎn)化的動態(tài)平衡,基礎(chǔ)狀態(tài)下,機(jī)體對乳酸生成和轉(zhuǎn)化的能力處于一種平衡狀態(tài),乳酸的最大生成率可達(dá)到3500mmol/d,而乳酸的最大轉(zhuǎn)化能力,僅

7、肝臟就達(dá)4400mmol/d,加上腎臟的最大轉(zhuǎn)化能力,說明機(jī)體對乳酸的轉(zhuǎn)化清除具有非常大的儲備能力。只有在機(jī)體嚴(yán)重缺氧時(shí),全身各組織大量產(chǎn)生乳酸,從而使體內(nèi)乳酸的產(chǎn)生率超過其清除率。,乳酸通過三種機(jī)制透過細(xì)胞膜,第一是游離酸的自由擴(kuò)散,第二是離子交換,促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞膜。第三是乳酸穿過細(xì)胞膜的最重要途徑,在無氧代謝狀態(tài)下乳酸以氫離子為載體穿過細(xì)胞膜,在這種情況下血中乳酸和氫離子濃度同時(shí)增加,但動脈血pH值經(jīng)常反應(yīng)遲鈍或被通氣和其他因

8、素所糾正、干擾。因此高乳酸血癥和酸中毒常常是分離存在的,而高乳酸血癥和代謝性酸中毒同時(shí)存在提示乳酸的主要來源可能是缺氧。,動脈血乳酸測定意義,在缺氧環(huán)境下，由于丙酮酸不能進(jìn)入三羧循環(huán)氧化而被大量還原為乳酸，故可根據(jù)乳酸濃度的高低來判定缺氧的程度。臨床和實(shí)際研究表明，動脈血乳酸水平與機(jī)體的氧債，低灌注的程度，休克的嚴(yán)重性關(guān)系密切，它已成為衡量機(jī)體缺氧程度的重要標(biāo)志。,高乳酸血癥和乳酸酸中毒,正常人血乳酸濃度為(1·0

9、7;0·5)mmol/L,危重病人為<2·0mmol/L。高乳酸血癥通常被定義為乳酸血濃度大于2. 25 mmol/L。乳酸濃度≥5·0mmol/L時(shí)常伴代謝性酸中毒，即乳酸酸中毒。,高乳酸血癥和乳酸酸中毒病因,乳酸生成過多：見于缺氧和休克，心肺復(fù)蘇后等各種形式的缺氧，在ICU及外科手術(shù)中多見，可以是相對缺氧，亦可以是絕對缺氧；乳酸清除不足：肝功能受損或腎功能異常時(shí)，尤其是肝硬化、各種腎病。,乳

10、酸生成過多,1、組織氧供不足 危重病人全身或局部組織灌注不良,導(dǎo)致氧的供需不平衡,如各類休克時(shí)均存在全身組織灌注不足,腸系膜缺血時(shí)存在局部組織的低灌注,此外心肺功能不全者全身組織氧供降低，均會導(dǎo)致高乳酸血癥的發(fā)生。 高乳酸血癥常于休克早期即已出現(xiàn),且先于休克征群,休克前1-3h即可出現(xiàn)輕度乳酸增高。,2、隱匿性組織灌注不足: 某些疾病狀態(tài)時(shí)雖無明顯的組織低灌注現(xiàn)象,如高血壓伴發(fā)的心臟損傷(包括心肌肥大、心功能障礙)、體外循環(huán)

11、心臟手術(shù)時(shí)，存在著隱匿的組織灌注不足,心肌細(xì)胞對乳酸的利用降低,釋放增加。 劇烈運(yùn)動或癲癇發(fā)作時(shí),由于肌肉組織的強(qiáng)烈收縮,使其氧供不能滿足氧耗的增加所需,出現(xiàn)相對缺氧,也會導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生過多。,乳酸生成過多,3、應(yīng)激致高兒茶酚胺血癥: 危重病、應(yīng)激狀態(tài)下血兒茶酚胺濃度升高,使細(xì)胞膜cAMP激活,一方面激活糖原磷酸化酶而使糖原分解為6-磷酸葡萄糖,另一方面激活細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶,使ATP水解為ADP,細(xì)胞內(nèi)NADH/N

12、AD+比值增高,促進(jìn)糖酵解過程,導(dǎo)致高乳酸血癥。 1999年James等觀察到敗血癥和外傷病人雖無組織缺氧現(xiàn)象,但其血乳酸值和兒茶酚胺濃度呈正相；Bundgaard等也通過體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證了腎上腺素致乳酸增高的現(xiàn)象。,乳酸生成過多,4、組織中毒性缺氧: 某些藥物、毒物抑制了氧化還原酶,使組織不能充分利用氧,導(dǎo)致用氧障礙性缺氧。 如硝普鈉過量時(shí)引起的組織中毒性缺氧,硝普鈉進(jìn)入人體就立即分解,每分子硝普鈉放出5分子氰化物,后者

13、與氧化型細(xì)胞色素氧化酶中的Fe+++結(jié)合,使其失去傳遞電子的功能,以致生物氧化過程中斷,丙酮酸的正常利用被抑制而轉(zhuǎn)化成乳酸,因而發(fā)生高乳酸血癥。,乳酸生成過多,體內(nèi)產(chǎn)生的乳酸主要依靠肝臟清除,嚴(yán)重肝病時(shí)肝臟代謝能力不足,導(dǎo)致對乳酸的處理能力降低,出現(xiàn)高乳酸血癥。Kruse等報(bào)道，重癥肝炎時(shí)血乳酸7·0mmol/L時(shí)病死率為100%。,乳酸清除不足,動物實(shí)驗(yàn)表明，高乳酸血癥可以損害蛙心房肌的收縮力,致正常大鼠運(yùn)動耐力下降,降低

14、氧化磷酸化和抑制心肌組織糖的利用,可能是促使心肌損傷和心律失常的機(jī)制之一。但是,對休克所致的乳酸性酸中毒, 糾正酸中毒,并不能實(shí)質(zhì)性地改變臨床結(jié)果。對乳酸升高的危害性的本質(zhì)認(rèn)識尚未完全明了。,血乳酸升高的危險(xiǎn),血乳酸升高的危險(xiǎn),血乳酸升高的主要危險(xiǎn)不是乳酸根離子,而是酸中毒的威脅。乳酸是一種比碳酸更強(qiáng)的代謝酸,基礎(chǔ)狀態(tài)下,肝臟每天約攝取轉(zhuǎn)化乳酸1290mmol/L,當(dāng)肝攝取轉(zhuǎn)化乳酸的能力完全損害時(shí),H+就會以至少50mmol/h的

15、速率在體內(nèi)蓄積。按照這個(gè)速度,體內(nèi)碳酸氫根就會迅速被中和。幾小時(shí)內(nèi)就會發(fā)生代謝性酸中毒。如果伴有乳酸生成過多,這個(gè)酸中毒過程就會更快發(fā)展,從而導(dǎo)致體內(nèi)代謝的嚴(yán)重紊亂。,一、對心血管的影響： 1.心肌收縮性減弱，心輸出量減少 2.微血管擴(kuò)張，回心血量減少 3.心律失常，心力衰竭 4.血壓下降，休克,代酸對機(jī)體的影響,機(jī)制：1. H+與Ca2+競爭性結(jié)合肌鈣蛋白使心肌興奮收縮偶聯(lián)障礙，收縮力下降。2. 因

16、為酸中毒伴有高鉀血癥，出現(xiàn)心律失常。3. 酸中毒使有氧氧化酶活性減弱，ATP減少。4. 酸中毒使氧自由基增多，心肌膜因脂質(zhì)過氧化而損傷可發(fā)生心肌肥大。5. 酸中毒使微血管對兒茶酚胺的反應(yīng)性減弱血管擴(kuò)張，血壓下降，休克。,,,（二）對中樞神經(jīng)的影響 表現(xiàn)為抑制，如疲乏、嗜睡等。,代酸對機(jī)體的影響,但由于病人不同的機(jī)體基礎(chǔ)狀態(tài)(如肝臟、腎臟基礎(chǔ),及既往藥物使用史),受到

17、的應(yīng)激強(qiáng)度也不完全相同,因此單純監(jiān)測某一時(shí)刻的血乳酸濃度只能說明此時(shí)(可能存在短時(shí)間的延遲現(xiàn)象)的組織氧供與氧耗的平衡關(guān)系,而不能準(zhǔn)確反映機(jī)體的狀態(tài)、疾病的發(fā)展情況,尤其是不能準(zhǔn)確反映治療措施對氧供、氧耗的動態(tài)影響。,血乳酸清除率與危重病預(yù)后的關(guān)系,乳酸清除率低是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素；Kobayashi等的研究結(jié)果也證實(shí)了乳酸清除率而不是初始血乳酸濃度對評估預(yù)后具有較高的臨床價(jià)值； 臨床為了評估組織細(xì)胞的灌注和氧代謝情況及病人對治

18、療的反應(yīng),動態(tài)監(jiān)測血乳酸濃度的變化，乳酸清除率可作為一個(gè)重要的評估預(yù)后的指標(biāo)。,血乳酸清除率與危重病預(yù)后的關(guān)系,乳酸清除率雖能敏感地反映組織氧供/氧耗的動態(tài)平衡狀況,提示治療的有效性,但由于組織內(nèi)的乳酸進(jìn)入血液需要數(shù)分鐘的時(shí)間和一定的組織灌注(洗出現(xiàn)象),可能出現(xiàn)血乳酸水平改變的延遲性和組織灌注嚴(yán)重不良時(shí)的局部乳酸潴留現(xiàn)象,而且血乳酸濃度受到肝腎功能的影響,也不能準(zhǔn)確反映原發(fā)疾病的可逆狀況；因此乳酸清除率作為單獨(dú)的一個(gè)因素來判斷預(yù)后還

19、是有其局限性的,應(yīng)結(jié)合多種因素綜合判斷預(yù)后。目前,究竟哪一時(shí)段、多少臨界閾值的乳酸清除率對預(yù)后評估具有最大的敏感性和特異性尚無定論,均需進(jìn)一步探討。,血乳酸清除率與危重病預(yù)后的關(guān)系,糖尿病乳酸酸中毒,診斷要點(diǎn)糖尿病患者有酸中毒但血、尿酮體不顯著血pH＜7.35，血乳酸升高血乳酸＞1.8mmol/L增高血乳酸 2-5mmol/L代償性酸中毒血乳酸＞5mmol/L可明確診斷陰離子間隙＞18mmol/L（無條件測血乳酸時(shí)，排除酮癥

20、酸中毒、腎衰），計(jì)算公式為(血鉀+血鈉)-(血氯+血HCO3－)mmol/L,糖尿病乳酸酸中毒,誘因：糖尿病合并肝功能不全、腎功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病糖尿病不恰當(dāng)?shù)姆帽揭译p胍者，尤其是合并上述疾病時(shí)糖尿病各種急性并發(fā)癥合并脫水、缺氧,定義：糖尿病患者由于各種原因?qū)е碌娜樗崴嶂卸痉Q為糖尿病乳酸酸中毒,乳酸酸中毒治療,治療監(jiān)測 血?dú)?、血乳酸、電解質(zhì)、血糖等補(bǔ)液（避免用含乳酸的制劑）擴(kuò)容—糾正脫水、休克

21、、排酸等。可用生理鹽水、膠體液、5%葡萄糖液，必要時(shí)可用血漿或全血等,乳酸酸中毒治療,補(bǔ)堿補(bǔ)堿盡早、充分是成功的關(guān)鍵。常用NaHCO3，根據(jù)pH監(jiān)測決定，每2小時(shí)測pH，當(dāng)pH到達(dá)7.2時(shí)暫停補(bǔ)堿治療（避免過量引起代謝性堿中毒）其他胰島素糾正電解質(zhì)紊亂，抗感染等綜合治療,乳酸酸中毒治療,透析治療血液或腹膜透析—清除乳酸或引起乳酸酸中毒藥物，如苯乙雙胍預(yù)防嚴(yán)格掌握雙胍類藥物的適應(yīng)癥，尤其是苯乙雙胍，長期使用雙胍者要定期檢查肝

22、、腎功能、心肺功能，如有不適宜者應(yīng)及時(shí)停藥,但內(nèi)科保守治療效果欠佳，尤其是對危重癥患者；對于心腎功能不全者，應(yīng)用大劑量液體可引起體內(nèi)容量負(fù)荷增加導(dǎo)致肺水腫；血液凈化治療為較好的治療方法，依據(jù)患者的病情選擇連續(xù)性靜靜脈血液濾過、血液透析濾過療法和血液透析，尤以血液濾過為優(yōu)選。,乳酸酸中毒治療,肝病與糖代謝,肝細(xì)胞的正常代謝功能,肝臟是人體內(nèi)體積最大的實(shí)質(zhì)性腺體,代謝功能復(fù)雜(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核蛋白體及大量酶類）線粒體—三羧酸循環(huán)、呼

23、吸鏈、氧化磷酸化等 溶酶體—與肝細(xì)胞溶解與壞死、膽紅素分泌等 高爾基體—分泌排泄代謝產(chǎn)物及合成糖蛋白等,通過糖異生、肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的量供應(yīng)。,肝在糖代謝中的作用,相關(guān)酶活性改變特點(diǎn)：有部分↑，部分↓磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強(qiáng)，血中丙酮酸 含量可顯著上升。嚴(yán)重肝病時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常。血糖濃度難以維持正常水平。糖耐糖曲線異常，可呈：低平型

24、、高峰型、高坡型等異常曲線。,肝損傷時(shí)的糖代謝變化,肝病合并糖尿病:因果關(guān)系還是巧合?,糖尿病相關(guān)肝病 糖原累及性肝腫大、NAFLD、降糖藥物相關(guān)肝毒性肝病相關(guān)糖尿病 肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植術(shù)后兩者享有共同病因/病機(jī) 血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎兩者湊巧合并存在,肝硬化性糖尿病,1906年發(fā)現(xiàn)肝硬化與糖尿病關(guān)系密切 “肝源性糖尿病”。80%的肝硬

25、化患者存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。20-63%的肝硬化患者最終會發(fā)生糖尿病。一旦確診肝硬化，5年內(nèi)高血糖癥的發(fā)病率高達(dá)20%。,肝硬化性糖尿病—發(fā)病機(jī)制,肝臟胰島素抵抗 肝臟葡萄糖合成增加外周胰島素抵抗 骨骼?。阂葝u素受體后缺陷伴 糖元合成障礙高胰島素血癥 B細(xì)胞代償性分泌增加、 肝臟胰島素吸取和清除減少胰島B細(xì)胞功能減退,肝硬化性糖尿病—治療對策,代謝紊亂的控制不要過于積極，飲食控制和體育運(yùn)動