高泌乳素血癥診療共識1

1、高泌乳素血癥臨床診療共識,1,中華醫(yī)學會婦產科學分會中華醫(yī)學會神經外科學分會中華醫(yī)學會內分泌學分會,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用,2,泌乳素,泌乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類第6號染色體上,3,PRL的分子結構,“小”PRL：分子量為22000：單節(jié)型激素，具有高親和性與高生物活性“大”PRL：分子量為50

2、000：為二節(jié)或三節(jié)型結構，低親和性、低生物活性轉化成單節(jié)型“小”PRL “大大”PRL：分子量更大，為100000，與受體結合力差，屬低親和性異型PRL：分子量為25000：比“小”PRL的免疫反應差，但是大量存在于血漿中,4,PRL的生理作用（1）,對乳腺的作用 ：促進乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動和維持女性青春期：促進乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時

3、血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮始動和維持泌乳的作用。注：這些作用必須有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生長激素（growth hormone GH)、胰島素等的協同作用,5,PRL的生理作用（2）,對下丘腦－垂體－性腺軸的作用 中樞作用（短路負反饋調節(jié)）PRL↑→下丘腦→ DA↑PRL↑→GnRH↓→ FS

4、H、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產生抑制作用。男性在睪酮存在的條件下，PRL促進前列腺及精囊腺的生長，還可以增強LH對間質細胞的影響，使睪酮的合成增加。,6,PRL的生理作用（3）,參與應激反應 在應激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現，PRL可能是應激反應中腺垂體分泌的三大激素之一其他調節(jié)滲透壓調節(jié)羊水成

5、分和量調節(jié)免疫,7,PRL調節(jié),多巴胺DAγ-胺基丁酸GABA,,,+,TRH, 組織胺, 5－羥色胺, 去甲腎上腺素, 雌激素, 前列腺素, 血管活性腸多肽血管緊張素II,,,-,,PRL,,,刺激因子,抑制因子,下丘腦,垂體,神經元合成并釋放垂體后葉激素,垂體柄,垂體前葉,垂體后葉,8,調節(jié)－PIF,中樞神經系統調節(jié)：雙向調節(jié)催乳素抑制因子（PIF）多巴胺（DA）下丘腦結節(jié)漏斗DA神經原產生→垂體門脈

6、系統→垂體→與催乳素細胞上的D2受體結合→張力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表達、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平γ-胺基丁酸（ GABA ）正中隆起→ GABA→垂體門脈系統→垂體→抑制垂體對某些釋放因子的反應→抑制PRL分泌,9,調節(jié)－PRF,催乳素刺激因子（PRF）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）TRH刺激PRL轉錄TRH刺激PRL分泌組織胺5－羥色胺：刺激PRL分泌血管緊張素II→PRL↑血管活

7、性腸多肽：干擾DA的抑制作用去甲腎上腺素,10,調節(jié)－3,激素調節(jié)PRL：短路負反饋調節(jié)PRL↑ →下丘腦PRL受體→促進DA釋放GnRH：促進PRL分泌（通過LH）雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH ）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）,11,PRL正常值,一般低于1.14～1.37nmol/L （25～30ng/ml

8、）有的實驗室正常值設為＜500mIU/L月經周期各期變化不大,12,,PRL隨年齡的變化,13,泌乳素的24小時節(jié)律變化,14,從妊娠至產后的PRL的變化,足月,孕8周,,,15,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用,16,HPRL診斷時要注意的問題,實驗室的檢查變異性很大，應在同一實驗室測定大“大” PRL的存在PRL過高超過實驗室測定范

9、圍重復測定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測定要求患者早晨進食糖水化合物10點來醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時，避免入睡11點前后取血,17,HPRL的流行病學,在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個家族為單位的流行病學調查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％,18,診斷,首先確定存在高泌乳素血癥確

10、定病因生理性藥理性病理性特發(fā)性,19,高泌乳素血癥病因,藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100 ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克隆株傳入神經通過增強的刺激可加強PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時，假神經遞質形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質性病變所導致的PRL升高大多數表現為PR

11、L輕度升高，病程較長，但可恢復正常,20,發(fā)病原因,Ref: Omar Serri et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-81,21,診斷流程,是否確實存在提示高泌乳血癥的臨床表現,復查是否確實存在PRL升高,病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素,其他實驗室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因,MRI/CT,是,

12、是,否,否，或PRL＞100ng/ml,重新考量臨床表現，考慮其他診斷,隨訪監(jiān)控癥狀，定期復查PRL水平,停藥(不可輕易停用神經精神科用藥）48－72小時后PRL↓生理因素不存在時PRL ↓,存在明確原因，進行相應處理,特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察,不明確,不明確,是，反證確定,是,陽性,可疑患者,陰性,PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變,,22,HPRL者影像學檢查流程,23,臨床表現,溢乳影響卵巢功能各種程度閉經不育性欲減

13、低和性欲高漲的失調絕經期癥狀第二性征缺如壓迫癥狀頭痛、頭脹視野缺損：腫瘤壓迫視交叉神經，可以出現視野缺損的癥狀,24,證實HPRL的存在,詳細采集病史血液檢查鞍區(qū)MRI/CT會診和咨詢,25,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用,26,下丘腦,泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH 神經元GnRH的分泌,27,垂體,促

14、性腺激素的排卵峰及基礎分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復流產無排卵,28,卵巢,泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應性降低或不反應血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細胞合成孕酮,29,腎上腺,PRL參與調節(jié)腎上腺雄激素的產生，

15、使循環(huán)中雄激素升高,30,HPRL對自然排卵的影響,HPRL使LH分泌的頻率的下降顆粒細胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF）可能引起卵泡發(fā)育延遲,31,HPRL對促排卵的影響,HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況若PRL恢復

16、正常后仍無排卵，再考慮促排卵,32,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2 對PRL分泌的影響,生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常規(guī)長短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢，二者顯著正相關，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個卵泡生長的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌

17、,33,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用,34,,35,藥 物,高泌乳素血癥,手 術（泌乳素腺瘤）,放 療,,,,*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485–534,治療方案,36,垂體腫瘤的分級,37,藥物治療適應癥,微腺瘤在生長（7％可生長為大腺瘤）大腺瘤局部或向周圍的侵蝕，或對相鄰組織的壓迫高

18、PRL血癥引起的性欲減低、月經失調、溢乳、不孕、多毛、陽痿和過早的骨質疏松,38,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）,為多巴胺受體激動劑：對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經恢復副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點為停藥后或妊娠結束后又出現復發(fā)現象，再用藥仍然有效,39,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）效果,PRL恢復正常占82％90％的患者可恢復月經5％的患者不能耐受甲磺酸溴隱亭10％患者應用甲磺酸溴隱亭無效,

19、40,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）用法用量－1,從小劑量開始漸次增加，1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用大多數病例每天7.5mg已顯效達到療效后可分次減量到維持量：通常每天1.25mg~2.5mg,41,在初始治療血PRL水平正常、月經恢復后，原劑量可維持不變3~6個月：微腺瘤患者即可開始減量；大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯

20、），PRL正常后也可開始減量；減量應緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常。,42,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）用法用量－2,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）的維持和停藥,大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多甲磺酸溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PR

21、L水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥,43,藥物治療的副作用,常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁,44,外科治療,是藥物治療外的選擇對于不能耐受或對多巴胺激動劑沒有反應的患者腫瘤伴有精神病的患者對于有壓迫癥狀的PRL瘤患者：過去認為應考慮手術治療藥物研究證明，在幾周內甚至24-72小時內視野有顯

22、著變化,45,PRL微腺瘤術后預后結果的演變,46,PRL大腺瘤術后預后結果的演變,47,48,49,其他治療,放療——藥物和手術治療無反應的有較大病變的患者的輔助治療立體定向放射治療（γ刀和直線加速器）基因治療——動物研究階段,50,促排卵治療,克羅米酚（clomiphene）用于經溴隱停治療后，雖PRL已經下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者給藥法：自然或人工誘發(fā)月經周期的第五天開始服用，50mg～150mg，每日一次

23、，共五天促性腺激素：用于手術或放療所致垂體功能低減,51,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用,52,甲磺酸溴隱亭對發(fā)育中胎兒的影響,基本原則：將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內建議在開始DA激動劑治療到月經周期建立采用工具避孕當妊娠是治療的主要目的時，應使用甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）,53,妊娠對PRL瘤大小的影響,雌激素對PRL合成

24、和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細胞增生MRI掃描發(fā)現在妊娠過程中垂體的體積逐漸上升,54,妊娠過程中管理的建議,對于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭有微腺瘤或小的鞍內大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應在整個孕期內隨訪周期性的復查PRL沒有益處視野檢測和掃描只適用于有癥狀的患者對于腫瘤增大，并對再次溴隱亭治療沒有反應的患者，應手術治療或早期結束妊娠,55,服甲磺酸溴隱亭中發(fā)現妊娠,無必要行治療性流產可在妊娠診斷后

25、終止甲磺酸溴隱亭的使用,56,大腺瘤,應在藥物治療使腫瘤體積縮小至正常后才能妊娠妊娠前的放療很少能夠治愈，還可導致長期的垂體功能低下在整個孕期持續(xù)給予甲磺酸溴隱亭對于有腫瘤增大癥狀或進展性的視野缺損者需重復MRI分娩后需重復MRI,57,妊娠過程中管理的建議,假如使用這些方法的過程中，出現了有癥狀性腫瘤增大，再次用甲磺酸溴隱亭對母親和胎兒的危害可能比手術小，優(yōu)于手術減壓在對甲磺酸溴隱亭沒有反應及視力進行性惡化時應該作經蝶鞍的手