哮喘診斷與治療濟(jì)寧概要

1、,支氣管哮喘的診斷與治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 董亮,GINA,Global Initiative for Asthma(GINA) 全球哮喘防治的創(chuàng)意(www.ginasthma.com) ,包括了8個(gè)部分：定義哮喘的負(fù)擔(dān)危險(xiǎn)因素哮喘的發(fā)病機(jī)制診斷和分級(jí)哮喘的教育哮喘管理的六個(gè)部分研究的建議,支氣管哮喘的定義,Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airw

2、ays in which many cells and cellular elements play a role. The chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing, Breathlessness, chest tightnes

3、s, and coughing, particularly at night or in the early morning. These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is often reversible either spontaneously or with treatment.,[Glo

4、bal Initiative for Asthma 2003],,,,,2003GINA治療和預(yù)防的更新,Asthma Preventin:1. 免疫治療降低季節(jié)性鼻炎兒童的哮喘發(fā)展（P99)；2. 吸煙可能降低糖皮質(zhì)激素的抗炎活性（P101)；3. 滅活的流感疫苗對(duì)患哮喘甚至嚴(yán)重的哮喘的兒童和成年人是安全的(P102)。,[Global Initiative for Asthma 2003],2003GINA治療和預(yù)防的更新,A

5、sthma Management:1. 在MDI中CFCs將被hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（P104)；2. Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)；3. 口服和高劑量吸入激素有患骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)，但在推薦劑量的吸入激素下不確定有無此危險(xiǎn)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)有此危險(xiǎn)的病人適當(dāng)監(jiān)測（P105)；4. 同種免疫療法(homeopathy immunotherapy)對(duì)哮喘無效（P113)

6、；5. 對(duì)2－5歲的學(xué)齡前兒童，孟魯斯特治療有益（P126)；6. 無證據(jù)支持在嚴(yán)重哮喘治療中用靜脈的β2－受體激動(dòng)劑療效優(yōu)于吸入制劑（P139)；7. 一項(xiàng)研究顯示，兒童致死性哮喘，加用靜脈甲基黃嘌呤，增加療效（P139)；8. 對(duì)阿司匹林敏感哮喘，應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制劑應(yīng)在醫(yī)生監(jiān)視下，并且病人的觀察至少1小時(shí)應(yīng)用（P147)。,[Global Initiative for Asthma 2003],2003GINA治療和預(yù)防的更

7、新,Anti－IgE antibody 2002GINA沒有特別推薦應(yīng)用Anti－IgE治療哮喘.根據(jù)2002,10以后的文獻(xiàn),2003GINA建議對(duì)已經(jīng)應(yīng)用過吸入激素和口服激素的嚴(yán)重的過敏性哮喘病人, Anti－IgE 能夠降低激素應(yīng)用的劑量,改善哮喘的控制,如急性加重、癥狀減少，應(yīng)用緩解藥減少。今后的研究將為Anti－IgE 的應(yīng)用提供更多的證據(jù)。,[Global Initiative for Asthma 20

8、03],,Worldwide Variation in Prevalence of Asthma SymptomsInternational Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)Lancet 1998;351:1225,支氣管哮喘在中國的發(fā)病率,1994年 2000年 全國 0.11-2.03% 0.5-3.4% 上

9、海 1.75% 4.63%,急性炎癥,慢性炎癥,氣道重塑,支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制,,平滑肌功能紊亂,,,,,,急性炎癥,,慢性炎癥,炎癥細(xì)胞數(shù)量增多上皮損傷,炎癥細(xì)胞募集/活化炎癥介質(zhì)釋放,,,[Bousquet et al, 2000],支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制,,,過度收縮平滑肌體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多,[Bousquet et al, 2000],支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制,增加炎癥細(xì)胞數(shù)量

10、上皮損傷,支氣管收縮粘膜水腫氣道分泌增多,氣道狹窄,氣道高反應(yīng)性,降低氣道可逆性,癥狀,哮喘惡化/加重,細(xì)胞增殖細(xì)胞外基質(zhì)增加,,,,,,,,,,,,,支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制,,急性炎癥,,支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制,,,,,嗜酸性粒細(xì)胞浸潤機(jī)制,支氣管哮喘的診斷,反復(fù)發(fā)作的癥狀發(fā)作時(shí)有哮鳴音癥狀可經(jīng)治療或自行緩解癥狀不典型，有下列試驗(yàn)支持：（1）支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（2）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（3）PEF變異率（日內(nèi)或晝夜）除

11、外其他疾病引起的類似癥狀,關(guān)于診斷的幾點(diǎn)解釋,支氣管激發(fā)試驗(yàn)（Methacholine,histamine) (1) PC20(provocative concentration)<8mg/ml (methacholine或histamine) (2) PD20(provocative dose) （見下一張） 陽性時(shí)與下列情況鑒別： COPD cystic fibrosis

12、allergic rhinitis,None specific Provocation substances (PD20),Recommended Provocation steps:Steü 1:Dose 21.6 ugStep 2:Dose 43.2 ugStep 3:Dose 90.0 ugStep 4:Dose 180.0 ug Step 5:Dose 360.0 ug

13、 Step 6:Dose 720.0 ug Step 7:Dose 1440.0 ug,None specific Provocation substances,,Recommended result division :PD <45 ug strong PD < 250 ug mediumPD < 800 ug mild,H

14、ighlights of the JAEGERAPS Pro Unit,,關(guān)于診斷的幾點(diǎn)解釋,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：△FEV1=△FEV1>12%, FEV1增加絕對(duì)值>200mlFEV1<1L, 可信度差.,,吸藥后15分FEV1-吸藥前FEV1,,吸藥前FEV1,×100%,關(guān)于診斷的幾點(diǎn)解釋,PEF晝夜變異率的計(jì)算:PEF變異率=,,PEF晚間值- PEF早間值,½(PEF晚間值+

15、PEF早間值),×100%,關(guān)于診斷的幾點(diǎn)解釋,,關(guān)于慢性咳嗽的鑒別診斷,,,已用藥哮喘病人嚴(yán)重度分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),間歇發(fā)作白天癥狀<1次/周，短暫加重夜間癥狀<2次/月，發(fā)作間歇肺功能正常,輕度持續(xù)白天癥狀>1次/周但2次/月但<1次/周發(fā)作間歇肺功能正常,中度持續(xù)每日有癥狀，發(fā)作可能影響活動(dòng)和睡眠夜間發(fā)作>1次/周80%>FEV1>60%預(yù)計(jì)值80%>PEF&g

16、t;60%個(gè)人最佳值,重度持續(xù)每日有癥狀癥狀持續(xù)加重，夜間癥狀頻繁FEV1≤60%預(yù)計(jì)值PEF≤60%個(gè)人最佳值,,,,,用藥后的臨床癥狀和肺功能,,,,實(shí)際嚴(yán)重程度分級(jí),目前治療用藥級(jí)別,間歇發(fā)作用藥,輕度持續(xù)用藥,中度持續(xù)用藥,間歇發(fā)作,輕度持續(xù),中度持續(xù),重度持續(xù),輕度持續(xù),中度持續(xù),重度持續(xù),重度持續(xù),中度持續(xù),重度持續(xù),重度持續(xù),重度持續(xù),,,,,,,,,,,,,,,,,支氣管哮喘治療的免疫學(xué)途徑,,,B Cell,,

17、,Th1,IFN-γIL-12,Anti-IL-5 MAb,Anti-IL-4, Anti-IL-13IL-4R,Eosinophil,Anti-IgE,IgE,Immunomodulators,PDE inhibitorsCyclosporine,,,Th2,AirwayInflammation & BHR,p38 MAPinhibitors,,,,,,Apoptosis,免疫調(diào)節(jié)治療哮喘的新藥物,聯(lián)合吸入治療：吸

18、入激素+長效的ß 2-受體激動(dòng)劑白三烯受體拮抗劑；PDE4的拮抗劑；M3受體阻斷劑；抗IgE的單克隆抗體；抗IL-4的單克隆抗體（Pascolizumab)；可溶性IL-4Ra(Nuvance);抗IL-5的單克隆抗體（Mepolizumab)；抗IL-13的作用；TH1/TH2平衡的調(diào)節(jié)；NF-κB抑制劑；其他的治療方法。,,,,,,,,,,,,,,,Reliever:,Rapid-acting inh

19、aled β2-agonist prn,Controller:Daily inhaledcorticosteroid,Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonist,Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long –acting inhaled b2-agonist

20、plus (if needed),When asthma is controlled, reduce therapyMonitor,,,,,,STEP 1:Intermittent,STEP 2:Mild Persistent,STEP 3: Moderate Persistent,STEP 4:Severe Persistent,STEP Down,Outcome: Asthma Control,Outcome: Bes

21、t Possible Results,,,,,,Controller:None,-Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled b2- agonist -Oral corticosteroid,Stepwise Approach to Asthma Therapy,,聯(lián)合吸入治療,布地奈德+福莫特羅(Pulmicort+Oxis)布地奈德+福莫特羅(Symbi

22、cort),,起效快，作用時(shí)間短,起效快，作用時(shí)間長,起效慢，作用時(shí)間短,起效慢，作用時(shí)間長,吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇,吸入型福莫特羅,口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特羅,吸入型沙美特羅口服班布特羅,,,起效速度,持續(xù)時(shí)間,快,慢,長,短,,,,,[Politiek MJ,Boorsma M, Respir Med 1999;93:236-244],急 救 藥 物,維持藥,ß2-受體激動(dòng)劑

23、分類,,,,,,,Blocked by CHARYBDOTOXIN,Cellmembrane,,a s,b,g,,a s,b,g,,,b2-Agonist,b2AR,GS,GS,ATP,Cyclic 3’5’AMP,,,,Ca2+-activated K+channel activation↓PI hydrolysis↑Na+/Ca2+ exchange↑Na+/K+ ATPase↓MLCK(磷酸化肌凝蛋白）,PKG,PK

24、A,,,,,,,,AC,K+,,,?2受體激動(dòng)劑擴(kuò)張氣道平滑肌的機(jī)理,,,,,,,,,,[Anderson., Life Sci 1993],親水的生物相,細(xì)胞膜上的 ß2受體,沙丁胺醇高親水性作用時(shí)間短快速起作用,福莫特羅中度親脂性作用時(shí)間長快速起作用,沙美特羅高親脂性作用時(shí)間長起效慢,微動(dòng)力學(xué)彌散理論,微動(dòng)力學(xué)彌散理論,G蛋白偶聯(lián)受體，具有共同結(jié)構(gòu)，7折跨膜結(jié)構(gòu)，肽鏈徘徊式穿越細(xì)胞膜7次，N段位于胞膜外

25、側(cè)，C端位于胞漿側(cè)，富含絲氨酸，是磷酸化位點(diǎn)。長效作用可能與其于氣道平滑肌脂質(zhì)雙分子層內(nèi)有關(guān)，二者可伸出脂質(zhì)雙分子層與受體相接觸。,,,,,,,,,,,,,,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應(yīng)靶基因,,,,,,,,,,,,,,,,,X,細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶－2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1,,,,脂皮素 -1?-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS

26、,,,GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,Treatment of Asthma: Cellular Effects,Antigen,Virus?AdenosineExerciseFog,,,,,Mast cell,Bronchocontriction,Plasma leak,Sensory nerve activation,Rate of improvement in m

27、easures of asthma control with inhaled corticosteroid treatment,,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 24（M）,,100,,無夜間癥狀,,FEV1,,mPEF,,不用SABA,,氣道高反應(yīng)性,[Woolcock AJ, et.al. Academic

28、 Press 2001],,STEAM STUDY(Efficacy and Safety of Symbicort Tubuhaler as Single Therapy in Patients with Mild to Moderate Asthma),,臨床研究方案,研究設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、活性對(duì)照、平行分組、多中心/國家研究；診斷：輕、中度哮喘；試驗(yàn)藥：Symbicort都保-布地奈德/福莫特

29、 羅（2×80/4.5μg）每天一次 +Symbicort都保（80/4.5 μg）必 要時(shí)；對(duì)照藥：普米克都保2 ×160 μg每天一次+博利 康尼都保400 μg必要時(shí)；治療期限：6個(gè)月,臨床研究方案,研究者：阿根廷、巴西、中國、丹麥、印尼、挪威、菲律賓、西班牙、瑞典（50個(gè)中心）研究期

30、限：2000，1-2002，3總結(jié)時(shí)間：2002，9，19（斯德哥爾摩）目的：比較兩者的臨床療效次要目的：安全性。,臨床研究方案,入選標(biāo)準(zhǔn)：略排除標(biāo)準(zhǔn)：略主要變量（療效）：PEF FEV1,臨床研究結(jié)果,編號(hào)：SD-039-0667 入選病例（919）

31、 隨機(jī)病例（697）,,,,,Symbicort(355),Pumicort(342),,,完成311,完成327,,臨床研究結(jié)果,晨間PEF改善Symbicort組優(yōu)于Pulmicort組（p<0.001)白天出現(xiàn)哮喘癥狀Symbicort組減少明顯（p<0.001)夜間覺醒次數(shù)Symbicort組減少明顯（p<0.001)需要的臨時(shí)治療symbicort組少（p<0.001)無癥狀天數(shù)Symbico

32、rt組長（p=0.0012)FEV1改善Symbicort組明顯（p<0.001)ICS用量Symbicort組（243 μg ）少于Pulmicort組（320μg）.,臨床研究結(jié)果,安全性試驗(yàn)兩組均未發(fā)現(xiàn)異常。,結(jié) 論,Symbicort治療輕-中度支氣管哮喘安全有效,,Symbicort Adjustable Maintenance Dosing(AMD) Therapy,適當(dāng)?shù)臅r(shí)間提供適當(dāng)?shù)膭┝?已經(jīng)證明調(diào)節(jié)治療在

33、控制疾病活動(dòng)的變化方面具有價(jià)值,哮喘自我管理有以下因素構(gòu)成：通過記錄PEF或臨床癥狀達(dá)到自我監(jiān)測；常規(guī)就診；寫活動(dòng)計(jì)劃；哮喘自我管理在成年人健康控制已經(jīng)取得了成績住院率和看急診率下降到43%和29%；白天休息和不定期看醫(yī)生已經(jīng)下降了>40%。采用讓病人寫活動(dòng)計(jì)劃的方法來調(diào)節(jié)他們的給藥方案顯示比其他自我管理方法更有效。,病人的一般資料,,對(duì)許多AMD治療病人，每日一次劑量治療是一種有效的將級(jí)選擇,研究顯示，病人更喜歡簡

34、單的治療方法；隨著簡單治療方法的增加，病人的依從性增加；對(duì)于許多良好控制的哮喘病人，每日一次是一種有吸引力和有效的給藥方法；每日一次Symbicort治療已經(jīng)證明有效并且依從性好。,Symbicort AMD旨在在正確的時(shí)間提供正確的治療劑量,Symbicort AMD與每日兩次固定劑量治療相比，降低了哮喘病人的急性發(fā)作病例數(shù)；在較低的平均劑量負(fù)荷下仍然有效；與現(xiàn)在的哮喘治療指南相吻合。,Symbicort AMD 結(jié)論,Sy