吉非替尼在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及其處理已審批版本2015

1、吉非替尼在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及其處理,,審批編號 410.147,022，有效期2016年7月28日,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理,Afatinib is an investigation

2、al compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been fully established; ?Increased ALT. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol2010;11:121–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362:2380–8; Rosell R,

3、 et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:735–42; Horiike A, et al. ESMO 2012,Abstract 1260P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6. 10th Annual Meeting of Japanese Society of Medical

4、 Oncology, 2012.,EGFR-TKI一線用于EGFR+NSCLC患者的安全性數(shù)據(jù),皮疹（％）,甲溝炎（％）,腹瀉（％）,肝功能異常（％）,間質(zhì)性肺?。ǎィ?目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理,吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)（AE）,* 該事件可與本品的其它干燥反應(yīng)（主要為皮膚干燥反應(yīng)）伴隨發(fā)生。**在ISEL，IN

5、TEREST和IPASS研究的匯總分析中過敏反應(yīng)的總的發(fā)生率為1.5% (36例患者)。36個患者中的 14例被排除在報告的發(fā)生率之外，因為，這些報告在病因?qū)W上被證實不屬于過敏反應(yīng)，或者其過敏反應(yīng)是由于其他藥物引起。***包括肝衰竭的個例報告，其中某些是致死性病例,這些數(shù)據(jù)來自III期臨床試驗ISEL、INTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集（2462例吉非替尼治療的患者）各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列（十分常見：&g

6、t;10％；常見：>1%且0.1%且0.01%且<0.1%；十分罕見：<0.01%）,易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,目 錄,EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性數(shù)據(jù)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的相關(guān)不良反應(yīng)總結(jié)吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng)及其處理,吉非替尼在臨床應(yīng)用中的常見不良反應(yīng),皮疹

7、，皮膚干燥及瘙癢甲溝炎腹瀉惡心嘔吐肝功能異常間質(zhì)性肺病,皮膚相關(guān)不良反應(yīng),痤瘡樣皮疹是吉非替尼最常見的不良反應(yīng)，主要分布于頭面、頸部、后背和前胸部。發(fā)生率為41.4% — 79.7%（樣本量范圍31-66例），多在用藥后1 周內(nèi)出現(xiàn)，程度比較輕，為Ⅰ-Ⅱ級，病人都能耐受，無須停藥?？梢杂贸Ｒ?guī)的抗過敏藥物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（開瑞坦）等加維生素D 處理。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1)

8、: 28-30.,吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量,易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)皮疹的發(fā)生率,V. Hirsh. Current Oncology

9、. 2011; 18(3):,126-138.,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,《EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則》,皮膚不良反應(yīng)的分級：EGFRI相關(guān)皮膚損害（丘疹膿皰型病變、皮膚干燥、瘙癢和脫屑）：在NCI-CTCAE（3.0版）基礎(chǔ)上進行簡化Ⅰ級：范圍較局限，幾乎無主觀癥狀，對日常生活無影響，無繼發(fā)感染征

10、象Ⅱ級：范圍較廣泛，主觀癥狀輕，對日常生活有輕微影響，無繼發(fā)感染征象Ⅲ級：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能指甲/甲周改變： 按照NCI-CTCAE（3.0版）確定Ⅰ級：指甲脫色、褶皺、點蝕Ⅱ級：指甲部分或完全脫落，甲床疼痛Ⅲ級：上述癥狀影響日常生活，有繼發(fā)感染、甲溝炎,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)

11、處方醫(yī)生，以下皆同。,皮膚不良反應(yīng)的處理（一）,★ 皮疹、皮膚干燥及瘙癢的處理方法 ：,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,皮膚不良反應(yīng)的處理（二）,★ 甲溝炎的處理方法：,對指甲脫色和褶皺等改變，可不做特殊處理；一旦出現(xiàn)甲溝炎，則可應(yīng)用金銀花水泡足或手，莫匹羅星(百多邦)、環(huán)丙沙星(達維邦)或夫西地酸(立思汀)外涂；若癥狀無緩

12、解，給予米諾環(huán)素或頭孢呋辛口服，嚴重者可外科拔甲治療；,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,關(guān)于EGFRI減量或停藥的專家建議,減量或停藥須作為Ⅲ度皮膚不良反應(yīng)治療失敗后的最后選擇，厄洛替尼可減至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。只有皮膚反應(yīng)持續(xù)2~4周無法清除才中斷治療。停藥期間，對皮疹的治療不能停止，因為皮疹可能

13、持續(xù)很長時間。部分患者僅需暫時停藥，待皮疹改善后即可繼續(xù)用藥 。,王潔等，EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國臨床治療指導(dǎo)原則,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,,皮疹是EGFR-TKIs的療效預(yù)測因子嗎？,BR.21研究治療引起的皮疹是生存獲益的信號,Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21,生存率,1.00.750.50

14、0.250,061218243036,生存期 (月),,,,,,,7.1 個月,11.1 個月,0度(n=86) 中位: 3. 3 個月1度 (n=135)中位: 7.1 個月2+度 (n=223)中位: 11.1 個月,間接比較：TKI的皮疹與療效沒有明確的相關(guān)性,Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. NEJM 2

15、005; 353:123-132.,發(fā)生率,EGFR敏感突變才是EGFR-TKI的療效預(yù)測因子,腹瀉是吉非替尼常見的不良反應(yīng)，但程度輕微，多為Ⅰ-Ⅱ級，病人能耐受，無須停藥。個別程度達Ⅲ、Ⅳ級的腹瀉患者，也可采取對癥治療的方法予以解決，只須短期停藥，不必長期停藥。常規(guī)處理方法：①進低纖維、高蛋白食物和補充足夠液體；②避免進對胃腸道有刺激性食物；③多休息；④用止瀉藥物，嚴重者用洛哌丁胺（易蒙停）；⑤需要時靜脈補充液體和電解質(zhì)。,吳

16、洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,吉非替尼說明書對腹瀉或皮膚不良反應(yīng)處理的規(guī)定：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量,易瑞沙說明書. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,腹瀉不良反應(yīng)的分級,按照NCI-CTCAE（4.0版）確定

17、Ⅰ級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天＜4次Ⅱ級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天4~6；靜脈補液＜24小時Ⅲ級：與基線相比，大便次數(shù)增加每天≥7次；大便失禁；需要住院治療；影響個人日常生活活動Ⅳ級：危機生命；需要緊急治療Ⅴ級：死亡腹瀉的定義：頻繁的、水樣的排便,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,惡心嘔吐惡心嘔吐的發(fā)生率為7% - 36.2%。吉非替尼引起的惡心嘔吐程度輕微，

18、一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進清淡飲食，避免油膩食物，多進偏酸飲食、果汁、麥片粥等。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率,V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.,肝功能異常藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI):是指在藥物使用過程中，因藥物本

19、身或/ 及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，也稱藥物性肝病，臨床上表現(xiàn)為各種急慢性肝病。臨床分型以肝細胞型多見，膽汁淤積型次之，混合型較少。大多數(shù)藥物性肝毒性主要表現(xiàn)為肝細胞的損傷，受損傷的肝細胞漏出轉(zhuǎn)氨酶（AT）使血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高；而在膽汁淤積綜合征中以堿性磷酸酶和膽紅素上升為主要表現(xiàn)。EGFR-TKI所致肝毒性，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及總膽紅素（TB）的

20、異常升高。,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進展 2015;12(4): 152-156.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,總膽紅素 38.3 0.4 9.

21、8 0.7 高膽紅素血癥 9.8 NR

22、 38.3 NR,50.942.4,38.234.9,,,迄今為止唯一的吉非替尼和厄洛替尼頭對頭對比的III 期臨床研究WJOG5108L顯示，前者的AST和ALT升高顯著高于后者，但高膽紅素前者低于后者。,EGFR-TKI臨床研究中治療相關(guān)的肝損傷發(fā)生率,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進展 2015;12(4): 152-156.,Katakam

23、i N, et al.Poster 8041,2014ASCO,吉非替尼導(dǎo)致的肝毒性一般發(fā)生在應(yīng)用吉非替尼后7 d~6 個月的時間，停藥或減量后1~6 周內(nèi)肝酶會逐漸恢復(fù)正常。吉非替尼：肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高患者應(yīng)慎用；如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。由于TKI 主要通過CYP3A4酶代謝，因此當EGFR-TKIs 與CYP3A4 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時需注意劑量的調(diào)整。CYP3A4 酶抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕

24、米等）聯(lián)用可能減少EGFR-TKI的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度的增加，此時需減少EGFR-TKI 的劑量以防止發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。而與CYP3A4 酶誘導(dǎo)劑聯(lián)用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、利福平、異煙肼等）可能增加EGFR-TKI 的代謝，導(dǎo)致EGFR-TKI血藥濃度降低，此時可適當增加EGFR-TKI 的劑量。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進展 2015;12(4)

25、: 152-156.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,厄洛替尼：應(yīng)同樣慎用于肝臟功能損傷的患者，總膽紅素>3x ULN 的患者應(yīng)慎用。治療前肝功能檢查異常者，若肝功能出現(xiàn)嚴重變化，例如總膽紅素翻倍和/ 或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用；肝功能異常持續(xù)加重時，應(yīng)在達到重度異常前就考慮中斷和/ 或降低劑量并同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。治療前肝功能檢查正常者，如果總膽紅素>

26、3x ULN 和/ 或轉(zhuǎn)氨酶 >5x ULN，則應(yīng)中斷或停止使用。對氨基?？颂婺幔恨D(zhuǎn)氨酶輕度升高（ALT 及AST 低于100 IU/L）的患者可繼續(xù)服用但應(yīng)密切監(jiān)測；對氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯（ALT 及AST 高于100 IU/L 以上）的患者，可暫停并密切監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶，當氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)（ALT 及AST 均低于100 IU/L，或正常）后可恢復(fù)治療。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷

27、的研究進展 2015;12(4): 152-156.,對于大多數(shù)DILI，目前無可用的特異性治療藥物，迅速停止給藥通常是唯一可能有效的治療。病情嚴重者，可使用糖皮質(zhì)激素，待病情減輕后逐漸減量。有合并癥患者應(yīng)根據(jù)患者臨床情況處理，必要時應(yīng)及時請?？漆t(yī)師協(xié)助診治，一般治療包括休息，高熱量和高蛋白飲食等。TKI的再暴露：有報道稱厄洛替尼或吉非替尼引起的肝功能損害患者停藥待肝功恢復(fù)后改吉非替尼或厄洛替尼治療未再次出現(xiàn)肝損傷，目前EGFR-TK

28、I 再暴露只是有個案報道，沒有大樣本的研究數(shù)據(jù)，因此在EGFR-TKI 導(dǎo)致肝損傷后換用TKI 治療時需十分謹慎。,,EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防和治療,田宏.EGFR-TKI致肝損傷的研究進展 2015;12(4): 152-156.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,間質(zhì)性肺病（ILD）在一項比較本品與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者(1217

29、例)的III期開放臨床試驗中(IPASS)，ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6%，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4%。在該項臨床研究的中國患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5%，卡鉑/紫杉醇治療組發(fā)生4例，為2.2%。男性、高齡、有基礎(chǔ)肺部病變及吸煙等為危險因素。如果患者存在急性惡化，或初發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難，咳嗽和發(fā)熱，EGFR-TKI應(yīng)被中斷和患者立即接受檢查是否有間質(zhì)性肺病。如果確診間質(zhì)性肺病，EGF

30、R-TKI將被立即停用，并給予靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素、吸氧、抗感染等對癥支持治療,一般預(yù)后良好。,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30.,雷招寶.藥物不良反應(yīng)雜志 2013;15(4): 211-214.,備注：當處理意見與說明書有違背的地方，請以說明書為準，并咨詢相關(guān)處方醫(yī)生，以下皆同。,以下幾項措施可能有助于預(yù)防EGFR-TKI(厄洛替尼)導(dǎo)致ILD的發(fā)生(1) 存在ILD危險因素的患者應(yīng)盡量避免使用或慎用

31、EGFR-TKI；(2) 盡量使用最低有效劑量。雖然現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)較少，但老年患者使用較低劑量已是共識；(3) 避免與其他化療藥物同時應(yīng)用，或避免與放射治療同步進行；(4) 治療期問加強對患者呼吸功能的監(jiān)測和影像學(xué)檢查，可每周行x線胸片檢查1次，以便早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。一般來講，急性ILD如能早診斷、早治療，其預(yù)后較好，否則預(yù)后較差。,EGFR-TKI所致ILD的預(yù)防,吳洪斌.藥物不良反應(yīng)雜志 2006;8(1): 28-30