陳新教授不良反應(yīng)的處理

1、不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理,首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院陳新月 教授,病例,病例1女性，36歲基因1型，HCV RNA 2×106拷貝/毫升ALT 95 IU/mL無其它實驗室監(jiān)察異常派羅欣®聯(lián)合利巴韋林年治療44周，血小板下降到30×109/L,病例2男性，45歲基因1型，HCV RNA 4.5×107拷貝/毫升ALT 123IU/mL無其他實驗室指標異常派羅欣®聯(lián)

2、合利巴韋林治療24周，空腹血糖12.0mmol/L,是否該繼續(xù)治療？,不良反應(yīng)的影響,丙肝抗病毒過程中治療或多或少會發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生會影響：病人對治療的依從性疾病的治療結(jié)果醫(yī)生對疾病治療效果的判斷,,,,,,,因不良反應(yīng)減量: ~40%,Fried MW, et al.N Engl J Med2002,Berg T, et al.Gastroenterology2006,RBV 1000/1200 mg/d,R

3、BV 800 mg/d,Sánchez-Tapias JM, et al.Gastroenterology2006,Hadziyannis S, et al.Ann Int Med2004,,,Manns M, et al.Lancet2001,,,,,,,,,,,,,,9,7,14,15,10,0,20,40,60,80,100,因不良反應(yīng)停藥(%),由于不良反應(yīng)的停藥率：PEG/RBV (48 周),Feren

4、ci P, et al. Sem Liv Dis 2004; 24 (Suppl 2): 25,病人持續(xù)治療的重要性: 對SVR的影響,,12周: 240(81%) 名獲得EVR并持續(xù)治療48周,,,減少劑量(<80% 藥物劑量),停藥(<80% 治療時間),,,,SVR 67%,SVR 56%,SVR 7%,298 名基因1型患者給予 Peg-IFN a-2a 180 ?g/wk + RBV 1000/1200

5、mg/day,,完整治療(≥80%劑量及療程),更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于…,教育并鼓勵患者,預(yù)見不良反應(yīng),及時預(yù)防并處理,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于…,教育并鼓勵患者,預(yù)見不良反應(yīng),及時預(yù)防并處理,一些病人更容易出現(xiàn)不良反應(yīng),Roche data on file,MLR = multivariate logistic regression,何種基線檢測重要?,評價潛在心臟疾病的風險

6、控制現(xiàn)有疾病，如糖尿病和高血壓提前檢測治療患者的抑郁癥狀,Ghany MG, et al. Hepatology 2009; 49: 1335,治療中評價,開始 12 周每月隨訪然后每 8–12周隨訪監(jiān)測不良反應(yīng)、抑郁和依從性每月監(jiān)測妊娠情況，重點預(yù)防監(jiān)測利巴韋林相關(guān)的貧血并減量實驗室監(jiān)測應(yīng)包括:全血檢測血清肌酐和ALTHCV RNA (最少 4, 12, 24周)每12周甲狀腺功能,Ghany MG, et al

7、. Hepatology 2009; 49: 1335,,ALT = alanine aminotransferase;HCV RNA = hepatitis C virus RNA,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于…,教育并鼓勵患者,預(yù)見不良反應(yīng),及時預(yù)防并處理,慢性丙肝抗病毒治療不良反應(yīng)隨時間變化的特點,1. McHutchison JG, et al. Am J Gastro 2007; 102: 880;

8、 2. Reau N, et al. Am J Gastro 2008; 103: 19813. Russo MW, Fried MW. Gastroenterology 2003; 124: 1711;4. Kraus MR, et al. World J Gastroenterol 2005; 11: 17695. Fontana RJ, et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 6; Smi

9、th, JP. Pharmacotherapy 2008; 28: 1151,,,,,0,4,5,11,12,干擾素治療時間(周),嚴重程度,,,,,,,,,,,6,7,8,9,10,,,,1,2,3,乏力6,感冒樣癥狀3,6,精神不良反應(yīng)(抑郁)4–6,貧血1,2/中性粒細胞減少3/血小板減少3,,13,,需要緊急關(guān)注的不良反應(yīng),嚴重抑郁胸痛和呼吸困難持續(xù)發(fā)熱視力喪失或不清銀屑病加重血樣腹瀉特殊出血和青腫嚴重腹痛或

10、后腰痛,Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),需要緊急關(guān)注的不良反應(yīng),嚴重抑郁胸痛和呼吸困難持續(xù)發(fā)熱視力喪失或不清銀屑病加重血樣腹瀉特殊出血和青腫嚴重腹痛或后腰痛,Hep

11、atitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),病人應(yīng)理解不良反應(yīng)可以有效控制,避免停藥,更好的處理不良反應(yīng)，更好的治療依從性,治療成功取決于…,教育并鼓勵患者,預(yù)見不良反應(yīng),及時預(yù)防并處理,HCV

12、治療常見的不良反應(yīng),流感樣癥狀乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,,,,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A gui

13、de to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),HCV治療常見的不良反應(yīng),流感樣癥狀乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,,,,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al.

14、 Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accesse

15、d June 2011),血液學不良反應(yīng)貧血,中性粒細胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),,HCV治療常見的不良反應(yīng),流感樣癥狀乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,,,,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 200

16、3; 124: 1711;4. Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問題,血液學不良反應(yīng)貧血,中性粒細胞減少,血小板減

17、少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),,,HCV治療常見的不良反應(yīng),流感樣癥狀乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,,,,,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4. Hepatitis C Suppo

18、rt Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),神經(jīng)精神癥狀認知障礙, 焦慮, 抑郁, 易怒, 失眠(罕見)基線抑郁癥狀能預(yù)測治療過程中抑郁的發(fā)展,皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問題,血液學不良

19、反應(yīng)貧血,中性粒細胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),,,,HCV治療常見的不良反應(yīng),流感樣癥狀乏力,頭痛,發(fā)熱,肌肉痛,,,,1. Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975; 2.Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346;3. Russo and Fried. Gastroenterol 2003; 124: 1711;4.

20、 Hepatitis C Support Project 2008. A guide to Hepatitis C treatment side-effect management. Available at: www.hcvadvocate.org (accessed June 2011),消化道不良反應(yīng)4惡心(肝炎的癥狀和治療均可有關(guān)), 腹瀉,體重減輕 脫水,味覺改變,神經(jīng)精神癥狀認知障礙, 焦慮, 抑郁, 易怒, 失眠(罕

21、見)基線抑郁癥狀能預(yù)測治療過程中抑郁的發(fā)展,皮膚的不良反應(yīng)4 皮疹和瘙癢, 注射部位反應(yīng), 脫發(fā),視力問題,血液學不良反應(yīng)貧血,中性粒細胞減少,血小板減少,HCV 治療相關(guān)的不良反應(yīng),,,,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,

22、保持足夠飲水,充足睡眠,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,休息時用藥,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,保持足夠飲水,充足睡眠,告知患者可能出現(xiàn)的癥狀,解熱鎮(zhèn)痛藥,如撲熱息痛或布洛芬,不建議也無需減小劑量,休息時用藥,流感樣癥狀的處理,流感樣癥狀的處理,保持足夠飲水,充足睡眠,抑郁的處理,治療前應(yīng)用選擇性5羥色胺受體阻斷劑 (SSRI) 可以預(yù)防脫落，增加SVR1，2癥狀出現(xiàn)后開始應(yīng)用SSRI3不用藥策略，如

23、咨詢，家庭安慰嚴重的病例可能需要停止治療,1. Raison C, et al. Ailment Pharmcol Ther 2007; 25: 1163–742. Morasco B, et al. J Affect Disord 2007; 103: 83–903. Kraus M, et al. Gut 2008; 57: 531–6,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多

24、巴胺激動劑或5HT4 激動劑),胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多巴胺激動劑或5HT4 激動劑),腹瀉: (10%)阿片受體 激動劑洛哌丁胺,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多巴胺激動劑或5HT4 激動劑),腹瀉: (10%)阿片受體 激

25、動劑洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%)表面麻醉或表面使用類固醇藥物,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多巴胺激動劑或5HT4 激動劑),腹瀉: (10%)阿片受體 激動劑洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%)表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%)勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反

26、應(yīng)的處理,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多巴胺激動劑或5HT4 激動劑),腹瀉: (10%)阿片受體 激動劑洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%)表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%)勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,味覺改變,惡心/ 嘔吐: GI患者最常見的不良反應(yīng) (30-40%)胃蠕動促進劑或止吐藥物 (多巴

27、胺激動劑或5HT4 激動劑),腹瀉: (10%)阿片受體 激動劑洛哌丁胺,口腔潰瘍: (15-20%)表面麻醉或表面使用類固醇藥物,體重減輕: (20-30%)勸解, 檢查血糖和甲狀腺素,胃腸道不良反應(yīng)的處理,消化道不良反應(yīng)的處理,味覺改變,脫水,貧血的處理(i),開始治療時應(yīng)用恰當劑量的RBV有助于增加治愈的幾率EPO 的應(yīng)用允許使用較高的起始RBV劑量，貧血發(fā)生少，SVR高,1. Reddy K, et al. Clin

28、Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124,EPO = Erythropoietin,貧血的處理(ii),盡量長時間的保持最佳劑量保持RBV劑量對防止復(fù)發(fā)非常重要1如果需要減低RBV劑量, 應(yīng)該從最小的降低量開始 (200 mg/天) 并維持利巴韋林用藥Hgb 8.5 g/dL沒有心血管危險的病人中，劑量減少至 600 mg如果Hgb <8.5 g/dL可以停藥,1. PEGASYS SPC,H

29、gb = 血紅蛋白,中性粒細胞減少和血小板減少,中性粒細胞減少和血小板減少一般在治療后出現(xiàn)，在4–6 周后穩(wěn)定中性粒細胞減少的嚴重程度與感染的發(fā)生不相關(guān)1,2如果中性粒細胞<750/mm3 或者血小板 <50 000/mm3可以調(diào)整PegIFN用量3 一旦細胞數(shù)恢復(fù)，可以考慮恢復(fù)Peg-IFN用量極少需要停用Peg-IFN: 僅有以下情況可考慮：中性粒細胞<500/mm3 或血小板<25 000/mm3,

30、1. Cooper C, et al. Clin Infect Dis 2006; 42: 16742. Antonini MG, et al. Infection 2008; 36: 2503. PEGASYS SPC,其它抗病毒治療過程中少見/罕見的不良反應(yīng),,發(fā)熱,治療中的不良反應(yīng)(% difference),,Peg-IFN a-2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800–1400 mg/d,Peg-IFN

31、 a-2a 180 µg/wk + RBV 1000/1200 mg/d,Peg-IFN a-2a 和Peg-IFN a-2b治療不良反應(yīng)的區(qū)別,McHutchison J, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 580,第一代DAA的應(yīng)用增加不良反應(yīng)的發(fā)生——特別是貧血和皮疹,II和III期臨床研究關(guān)于皮疹的匯總分析: telaprevir治療期間,特征:典型的瘙癢和濕疹, 包括<30%

32、BSA罕有病情進展(<10%)至發(fā)生的時間:大約50% 的皮疹在治療前4周發(fā)生但皮疹可能發(fā)生在Telaprevir治療的任何時間,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,100,80,60,20,0,40,55,33,T12/PR(n-1346),皮疹發(fā)生率 (%),安慰劑/PR48(n-764),,,皮疹發(fā)生率(%),80,60,20,0,40,37,5,100,14,輕度,

33、重度,中度,T12/PR arm,> 90%的皮疹 = 輕度/中度,,,,,皮損程度的分級,輕度: 局部皮膚損傷和/或某處皮膚損傷分布于局部區(qū)域 (至多在身體若干局部區(qū)域出現(xiàn))中度: 皮疹擴散至≤50%的體表面積重度: 皮疹范圍>50% 體表面積或全身癥狀，粘膜潰瘍，局部區(qū)域病變，上皮脫落瘢痕:長期嚴重的藥物相關(guān)皮損可導(dǎo)致顯著的病變,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,Ca

34、coub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,用藥決策: 輕度或中度皮疹,皮疹,輕度,中度,,,治療輕度或中度皮疹患者 潤膚劑 局部激素 系統(tǒng)性抗組胺藥物可用于相關(guān)瘙癢 避免接觸陽光和熱源，穿著寬松的衣物 在洗澡水中加入燕麥,檢測皮疹進展或全身癥狀直至皮疹緩解對于中度皮疹，可考慮咨詢皮膚科醫(yī)生。若中度皮疹繼續(xù)進展，則需要考慮停用Telaprevir若Telaprevir停藥后7天內(nèi)，皮疹

35、尚未改善，則應(yīng)停用RBV。當Telaprevir停用后皮疹繼續(xù)惡化，則應(yīng)考慮盡快停用RBVPEG-IFN可以繼續(xù)用藥，除非合并有禁忌癥當中度皮疹進展至重度（ >50% 體表面積），應(yīng)停用Tellaprevir,用藥決策: 重度皮疹和瘢痕,Cacoub P et al. J Hepatol 2012;56:455-63,TELAPREVIR 一旦停用不可再次治療,皮疹,重度,瘢痕,,,重度皮疹：皮疹范圍>50%體表面積

36、或出現(xiàn)明顯全身癥狀，粘膜潰瘍，局部區(qū)域病變，上皮脫落瘢痕：泛發(fā)型大泡型藥疹，藥疹伴酸性粒細胞浸潤和全身癥狀（DRESS）， Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性壞死性表皮松解型藥疹（TEN） ，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP），多形紅斑（EM）,立刻停用Telaprevir。若有必要可向皮膚科醫(yī)生咨詢監(jiān)測病情進展或全身性癥狀直至皮疹緩解。若Telaprevir停藥后7天內(nèi)，皮疹尚未改善（若皮疹惡化，則時間點前

37、移），則應(yīng)開展后續(xù)干預(yù)措施，并考慮停用RBV和/或PEG-IFN無論是中止治療，還是暫時停用Telaprevir，PEG-IFN或RBV都應(yīng)該向皮膚科醫(yī)生咨詢,第一代DAA會加重/增加貧血的發(fā)生,Telaprevir EU SmPCPoordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206,患者比例 (%),100,80,60,20,0,40,34,8,T12/PR Placebo/PR48

38、,,,14,,,2,T12/PR Placebo/PR48,Hemoglobin <10 g/dL,Hemoglobin <8.5 g/dL,患者比例 (%),100,80,60,20,0,40,45,9,BOCRGT,,,41,,,4,Hemoglobin <10 to 8.5 g/dL,Hemoglobin <8.5 g/dL,BOC44/ 對照PR48,,,26,5,BOCRGT,BOC44/ 對照

39、PR48,Telaprevir和boceprevir貧血的處理,1.Telaprevir EU SmPC; 2. Booeprevir EU SmpC3.Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206; 4. Bacon BR, et al. N Eng J Med 2011;364:1207-17,TelaprevirII/III期安慰劑對照研究1,Boceprevir研究2-

40、4,RBV劑量因貧血調(diào)整,輸血,停藥,使用EPO,21.6% (telaprevir 組) vs9.4% (對照),26% (boceprevir 組) vs13% (對照),43% (boceprevir組) vs24% (對照),未獲得批準 (1%使用),3% (boceprevir 組) vs<1% (對照),0-3% (boceprevir 組) vs0-1% (對照) 3,4,Telaprevir/安慰劑用藥期

41、間:2.5% (telaprevir 組) vs0.7% (對照)總體研究階段:4.6% (telaprevir 組) vs1.6% (對照),Telaprevir 單藥: 1.9% vs0.7% 對照所有研究在同一時間:0.9% (telaprevir 組) vs0.5% (對照),,,結(jié)論,所有應(yīng)用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林的病人都會經(jīng)歷一些不良反應(yīng)治療用藥是決定SVR的重要因素恰當處理治療前和治療中的不良反應(yīng)可以