治療crc的優(yōu)勢與不良反應(yīng)處理

1、北京腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科行政副主任北京腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)副主任中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青委會副主任委員中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會胃腸間質(zhì)瘤專家委員會委員《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》編委《Annals of Oncology》中文版編委 主要專業(yè)：晚期結(jié)直腸癌的綜合治療胃腸間質(zhì)瘤的診斷與分子靶向治療,李 健 北京腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師,伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的優(yōu)勢及不良反應(yīng)

2、處理,消化腫瘤內(nèi)科 李健,四種常用聯(lián)合化療方案的比較,FOLFOXXELOXFOLFIRICAPIRI,Iri或Oxa聯(lián)合5-FU/LV改善生存,Median 6.7 vs 4.4 months, p<0.001,Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041–47; de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938–47.,Irinotecan-b

3、ased regimen: TTP,Oxaliplatin-based regimen: PFS,Median 8.2 vs 6.0 months, p=0.003,Oxa或Iri為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案療效無明顯差異,de Gramont et al. 2000; Grothey et al. 2002;Goldberg et al. 2004; de Gramont et al. 2004; Douillard et al. 2000;

4、Saltz et al. 2000; Goldberg et al. 2004; Köhne et al. 2003.,一線治療mCRC的III期臨床研究,,XELOX與FOLFOX在一二線治療療效無明顯差異,Saltz J et al Clin Oncol 2008; Rothenberg et al J Clin Oncol 2008.,,,CAPIRI療效與FOLFIRI無差異，但腹瀉發(fā)生率增加,Hong-hua

5、Ding，et al. Tumor Biol. 2014,改變給藥方式與劑量強度？,臨床診療中不同方案的選擇,FOLFIRI = FOLFOX = XELOXCAPIRI 適合給藥方式與劑量在探索中伊立替康治療不受累積性神經(jīng)毒性的影響依據(jù)不同方案的不良反應(yīng)結(jié)合患者臨床特征進(jìn)行選擇,伊立替康聯(lián)合分子靶向藥物的優(yōu)勢,伊立替康聯(lián)合CET改善全部指標(biāo),Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol,,,FOLFIRI+

6、CET對比化療是唯一延長OS的方案,mCRC,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019 Piessevaux H, et al. ESMO 2010; abstract 596P, Mansmann UR et al. ASCO GI 2012, abstract 580,,,,,,ITT19.9 monthsHR=0.878, p=0.0419,KRAS wild

7、 type23.5 monthsHR=0.796, p=0.0093,Tumor shrinkage at 8weeks ≧20%30.0 monthsHR=0.643, p=0.003,KRAS wild type,Tumor shrinkage≧20％,Long survival,Administration of Cetuximab,KRAS testing,Evaluation at 8weeks,Bio marker,

8、On-treatment marker,Pre-treatment marker,Therapeutic marker,FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物獲得最佳PFS,,,,p,0.7,,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物獲得最佳OS,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,WJOG4407G研究：FOLFIRI/mFOLF

9、OX6聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療結(jié)直腸癌,Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.,,研究設(shè)計：多中心III期隨機對照臨床試驗,主要終點：PFS（非劣效性）部分次要終點：OS、至治療失敗時間(TTF)、緩解率(RR)、安全性與耐受性(CTCAE v3.0)、生活質(zhì)量(QOL),FOLFIRI+Bev 相比mFOLFOX6+Bev:PFS具有非劣效性,Yamazaki K, et al. 20

10、14 ASCO Abstract 3534.,FOLFIRI+Bev 相比mFOLFOX6+Bev:OS、TTF、RR、手術(shù)切除率無明顯差異,,Yamazaki K, et al. 2014 ASCO Abstract 3534.,針對FIRE-3研究人群的分析:性別和原發(fā)腫瘤部位作為療效預(yù)測因素,,納入本次分析的人群：RAS野生型 (N=342)原發(fā)腫瘤部位右側(cè)(RCRC)：盲腸-肝曲左側(cè)(LCRC)：脾曲-直腸,Hein

11、emann V, et al. 2014 ASCO Abstract 3600.,Heinemann V, et al. 2014 ASCO Abstract 3600.,p* = 雙側(cè)Fisher's精確檢驗p值; OR = 奇偶率,分析結(jié)果:男性患者療效更佳（ORR）,,p* = 雙側(cè)Fisher's精確檢驗p值; OR = 奇偶率,Heinemann V, et al. 2014 ASCO Abstract 36

12、00.,分析結(jié)果:左側(cè)結(jié)直腸癌患者療效更佳（ORR）,,伊立替康與奧沙利鉑聯(lián)合分子靶向藥物的比較,改善OSFOLFIRI/CET > FOLFIRI/BEV = FOLFOX/BEV ≌ FOLFOX/CET 改善PFSFOLFIRI/CET ≌ FOLFIRI/BEV ≌ FOLFOX/BEV ≌ FOLFOX/CET提高RRFOLFIRI/CET ≌FOLFOX/CET > FOLFIRI/BEV ≌ FO

13、LFOX/BEV,Group 3non-resectable metastases, asymptomatic and less aggressive disease,FOLFOX/XELOX,Group 1Potentially resectable metastases,Group 2non-resectable metastases, high tumor burden, tumor-related symptoms

14、,依據(jù)ESMO分組選擇不同治療方案,Group 0Resectable metastases,FOLFOX+CET/FOLFIRI+CET,FOLFIRI+CET,FOLFOX/XELOX+BEV,FOLFIRI/FOLFOX/XELOX/XELODA+BEV,×,√,√,√,√,伊立替康不良反應(yīng)處理,,,,CPT-11,SN-38(7-乙基10－羥基喜樹堿),,SN-38G,肝臟,肝臟,羧酸酯酶,UGT1A（尿苷二

15、磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）,,細(xì)菌β－葡萄糖醛酸酯酶,腸道,SN-38,,羧基型,內(nèi)酯型,,酸性環(huán)境,堿性環(huán)境,腸道,,,SN-38代謝途徑與腸毒性發(fā)生,UGT1A1與亞洲人的IRI血液毒性,Isobe等發(fā)現(xiàn)UGT1A1*6和UGT1A1*28均可影響亞洲人對IRI的毒性反應(yīng),J Clin Oncol 2007，25：S2539,依據(jù)UGT1A1多態(tài)性進(jìn)行劑量調(diào)整的FOLFIRI方案一線治療MCRC多中心臨床研究,UGT1A1

16、*28與UGT1A1*6位點伊立替康劑量調(diào)整野生型 標(biāo)準(zhǔn)劑量任意一個純和突變或兩個雜合突變 標(biāo)準(zhǔn)劑量50%,中位發(fā)生時間：治療第5天標(biāo)準(zhǔn)治療：腹瀉開始后，洛哌丁胺首劑4mg，每2小時2mg，至腹瀉停止后的12小時，最長時間不超過48小時，無效換用奧曲肽改良治療：腸鳴音亢進(jìn)時，洛哌丁胺首劑4mg，每2小時2mg，至腹瀉停止，服藥期間密切監(jiān)測腸鳴音，腸鳴音減弱時停止洛哌丁胺，換用蒙脫石散；療效不佳時及時換用奧曲肽；對腹膜轉(zhuǎn)移及存在

17、腸梗阻發(fā)生風(fēng)險患者，謹(jǐn)慎使用洛哌丁胺,遲發(fā)性腹瀉的處理經(jīng)驗,中位發(fā)生時間：治療第7天標(biāo)準(zhǔn)治療：3度或以上給予G-CSF治療合并腹瀉治療：1度減少立即給予G-CSF治療粒缺發(fā)熱合并腹瀉：高劑量G-CSF（必要時合并GM-CSF），聯(lián)合高級別抗生素,粒細(xì)胞減少的處理經(jīng)驗,識別高?；颊吒啐g體力評分差UGT1A1分型不佳腹膜轉(zhuǎn)移存在腸梗阻風(fēng)險對于遲發(fā)型腹瀉治療藥物的合理聯(lián)合使用對于粒缺特別是合并腹瀉的及時處理,伊立替康不良反