干擾素治療期間的不良反應(yīng)及處理ppt課件

1、派羅欣不良反應(yīng)可控可處理,1,內(nèi)容,一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理,2,內(nèi)容,一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理,3,流感樣癥狀的表現(xiàn)及特征,lFN最常見的不良反應(yīng)。首次用IFN 治療時(shí)，患者可產(chǎn)生發(fā)熱寒戰(zhàn)心率加快不適肌痛頭痛疲乏等癥狀其中以發(fā)熱最為常見，體溫多在

2、38～40℃ ，多發(fā)生于用藥后4～8小時(shí)內(nèi)，持續(xù)4～12小時(shí),4,流感樣癥狀的處理,大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在7～10天內(nèi)消失多數(shù)無需特殊處理，對(duì)有些病人可在睡前注射注射前半小時(shí)～1小時(shí)服用對(duì)乙酰氨基酚,5,干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng),食欲不振味覺異常惡心和嘔吐腹瀉肝臟損傷如ALT升高,6,消化系統(tǒng)反應(yīng)的處理,常劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強(qiáng)，但一般無需治療,7,ALT升

3、高的處理,首先仔細(xì)排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同時(shí)服用有肝臟損害的藥物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最終療效更好，是調(diào)動(dòng)免疫的結(jié)果ALT升高超過10×ULN，應(yīng)密切觀察，如果有超強(qiáng)反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身疲乏，可以減量或停藥，同時(shí)加用保肝藥物治療,8,干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－皮膚病變的處理,軀干和四肢

4、可出現(xiàn)暫時(shí)性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，甚至Sjogrens綜合征，還可以誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚病變與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別對(duì)此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長時(shí)間洗澡，以保持皮膚濕度；使用潤膚液必要時(shí)請(qǐng)皮膚科專家會(huì)診,9,干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－脫發(fā)的處理,脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時(shí)間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在藥后3個(gè)月左右。劑量大發(fā)生在1.5個(gè)月左右，通常經(jīng)過1～3個(gè)月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)

5、應(yīng)用過程中也伴有毛發(fā)再生α-IFN劑型引起的脫發(fā)多于?-IFN 劑型。脫發(fā)屬一過性，不需積極處理,10,干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常,抑郁躁狂焦慮非特異癥狀,11,派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者,Marcellin P, et al. Liver International. 2008; 28(4): 477-85.,12,預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議,應(yīng)詳細(xì)詢問病史，對(duì)有精神病及家族史患者不宜用干擾素

6、應(yīng)對(duì)患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)．預(yù)測其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患嚴(yán)密觀察精神神經(jīng)癥狀，對(duì)失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神專科對(duì)癥治療,陸重琳, 等. 南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2000; 19(3): 201-202,13,內(nèi)容,一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理,14,干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低

7、的過程,IFN暴露幾小時(shí)之后就開始出現(xiàn)白細(xì)胞下降 治療后1-2周下降至基線值的40%-60% 4-6周之后逐漸穩(wěn)定 停藥后≥3天白細(xì)胞開始升高 停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平 當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，白細(xì)胞降低者仍會(huì)通過自身免疫調(diào)節(jié)使白細(xì)胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng),Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.,15,干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機(jī)制,IFN對(duì)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是

8、一過性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細(xì)胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平；病毒對(duì)骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白細(xì)胞下降的比例沒有顯著差別,16,干擾素治療時(shí)中性粒細(xì)胞變化趨勢,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)(×109/L),時(shí)間(周),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B

9、L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72,,,,,,1.5,1,2,2.5,3,3.5,0.5,0,,,,派羅欣180 µg + 安慰劑,IFN α-2b 3 MIU + 利巴韋林,派羅欣180 µg + 利巴韋林,Fried MW. Hepatology, 2002, S237-S244.

10、,17,,,,,,,,,,,,,,,,,27%,2%,9%,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,至少1次<1500/mm3,患者比例 (%),干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少的患者比例,至少1次<1000/mm3,至少1次<750/mm3,至少1次<500/mm3,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),,SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.,18,血液學(xué)不良反應(yīng)的

11、預(yù)后,雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC] < 500細(xì)胞/mm3)有可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。,Doμglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533,19,干擾素治療期間

12、中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無關(guān),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線：3800±1700 /mm3 ；低點(diǎn)：1900±1100 /mm3,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,N=192,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,中

13、性粒細(xì)胞（×103/µl）,4.00,3.00,2.00,1.00,治療中并發(fā)感染,治療中無并發(fā)感染,,,治療周數(shù),20,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)生感染比例與中性粒細(xì)胞未減少患者相似,,0,12,24,36,48,治療周數(shù),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,未感染的人數(shù)比例,N=19

14、2,OR=1.2;95% CI,0.6-2.4P=0.7,中性粒細(xì)胞≥1000/mm3,,中性粒細(xì)胞＜1000/mm3,,,,,,21,派羅欣III期臨床試驗(yàn)中血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則,22,對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》,治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延

15、長注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測。 如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再從小劑量開始治療。,23,對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。,對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》,24,血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié),國

16、內(nèi)外的研究證實(shí)：治療中中性粒細(xì)胞的減少僅是一過性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過程中中性粒細(xì)胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后，都能堅(jiān)持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥,1. Jorge R et al. J Clin Oncol,

17、 1986, 4(2): 234-43.2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.,25,內(nèi)容,一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理,26,干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查,Jamie C. Mandac,et al. The

18、Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.,病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前,,檢測TSH和甲狀腺自身抗體(TAb),,,,TSH正常且TAb陰性,,,,,,TSH正常而TAb陽性,,TSH異常而TAb+/

19、-,,,,,每三個(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后,每兩個(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后,進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后,27,甲狀腺功能減退癥的處理,Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient

20、 with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoanti

21、body Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 1925–1929, 2001.,甲狀腺功能減退癥患者,,檢測甲狀腺自身抗體,,,,,,,陰性,陽性,甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療,,甲狀腺素長期治療繼續(xù)干擾素治療,,28,破壞性甲狀腺毒癥的處理,破壞性甲狀腺毒癥患者,,,,,,無癥狀,有癥狀,無需針對(duì)性治療繼續(xù)干擾素治療,,加用β阻滯劑治療,,,

22、,,,癥狀控制,繼續(xù)β阻滯劑治療繼續(xù)干擾素治療,,停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常,,,C. CARELLA, et al. Interferon--Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.20

23、04; 89(8):3656–3661.,癥狀不能控制,29,Grave病的處理,Grave病患者,,,,,,病情較輕,病情嚴(yán)重,抗甲狀腺素治療繼續(xù)干擾素治療,,放射碘治療停止干擾素治療直至甲狀腺功能恢復(fù)正常,,C. CARELLA, et al. Interferon--Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspec

24、ts. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):3656–3661.Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID. 2003; 13 (6):547-551.,30,干擾素仍可用于治療伴有甲狀腺疾病

25、患者,之前存在甲狀腺疾病，并不是干擾素治療的禁忌癥；可在將甲狀腺功能控制到正常范圍后開始干擾素治療研究表明，干擾素不會(huì)加重之前存在的甲狀腺疾病，患者繼續(xù)原來的激素治療仍能獲得良好的控制,C. CARELLA, et al. Interferon--Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal

26、 of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):3656–3661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alfa Therapy. HEPATOLOGY 1997;26:206-210,31,

27、干擾素治療的注意事項(xiàng),干擾素治療前，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清TSH、FT4、TgAb和TPOAb水平以及甲狀腺超聲檢查干擾素治療期間，每8-12周檢測血清TSH水平干擾素治療結(jié)束后，仍可能發(fā)生遲發(fā)性甲狀腺功能異常，或治療過程中發(fā)生的甲狀腺功能異常加重，故仍應(yīng)保持高度警惕。,C. CARELLA, et al. Interferon--Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiol

28、ogical, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):3656–3661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chronic Viral Hepatitis and Their Relationship to Interferon Alf