干擾素不良反應(yīng)

1、精于思 敏于行 勤于文,,慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應(yīng)臨床處理專家共識,背 景,干擾素（IFN)α廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）的抗病毒治療，但存在較多不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有流感樣癥狀、外周血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降、內(nèi)分泌和代謝性疾病、消化道癥狀和神經(jīng)精神異常等，少數(shù)患者可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，如間質(zhì)性肺炎、身免疫性溶血或嚴(yán)重精神疾病等。正確處理IFNα治療中的不良反應(yīng)可提高患者依從性，從而有

2、效提高IFNα療效。為進(jìn)一步規(guī)范并優(yōu)化慢性病毒性肝炎患者IFNα不良反應(yīng)的管理和治療，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版）》、《中國肝臟病雜志（電子版）》及《Infection International（ElectronicEdition）》編輯部組織國內(nèi)部分專家對相關(guān)資料進(jìn)行整理與分析，形成《慢性病毒性肝炎患者干擾素α不良反應(yīng)臨床處理專家共識》（以下簡稱共識）。,流感樣癥狀,概述與機(jī)制 IFNα可以引起包括白細(xì)胞介素（IL）

3、1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF)α在內(nèi)的系列細(xì)胞因子的釋放，從而引起流感樣癥狀。臨床表現(xiàn) 流感樣癥狀包括發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛和乏力等，絕大多數(shù)患者可發(fā)生，但嚴(yán)重程度存在個(gè)體差異，部分患者可僅表現(xiàn)為輕度乏力。流感樣癥狀常發(fā)生于初次注射者，發(fā)熱多出現(xiàn)在初次IFNα注射后2-4h，持續(xù)2-4h后常可自行消退，在隨后治療中發(fā)熱和肌肉關(guān)節(jié)酸痛等癥狀逐漸減輕，但患者仍可感覺乏力，尤其在CHC患者的聯(lián)合利巴韋林治療中，常因利巴韋林所致的貧

4、血，使患者乏力癥狀更加明顯。,臨床處理,癥狀不明顯者可不予處理。癥狀明顯者建議休息，多飲水；高體溫和肌肉關(guān)節(jié)酸痛明顯而難以耐受者可口服如對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥物治療（Al）。在長期使用IFNα過程中出現(xiàn)較長時(shí)間發(fā)熱，且與IFNα注射有一定規(guī)律性的發(fā)熱、肌肉酸痛等，應(yīng)檢查患者血沉及自身抗體以除外自身免疫相關(guān)性發(fā)熱（Bl）。,外周血細(xì)胞下降,概述與機(jī)制 在IFNα治療所致的外周血細(xì)胞下降中，以中性粒細(xì)胞和血小板下降最為明顯，其發(fā)生

5、機(jī)制尚未完全明確，可能與IFNa對骨髓祖細(xì)胞增殖的直接抑制有關(guān)，也可能與粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌下降有關(guān)。此外，IFNα所致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降可能與患者基因多態(tài)性，即IFNα信號通路基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）有關(guān)，故表現(xiàn)為個(gè)體差異。,臨床表現(xiàn),中性粒細(xì)胞顯著下降常發(fā)生在治療2-314d（平均47d），且低體質(zhì)量患者可能下降程度更加明顯。如患者中性粒細(xì)胞下降幅度為100%，其中

6、第1周下降約20％，治療2周下降40％-60％，治療12周達(dá)最低水平。中性粒細(xì)胞下降呈劑量依賴，常為IFNα劑量調(diào)整的最主要原因，約22％患者因中性粒細(xì)胞下降而須調(diào)整劑量。但目前尚無證據(jù)表明IFNα所致中性粒細(xì)胞下降可增加細(xì)菌感染率。血小板計(jì)數(shù)下降更多見于IFNα聯(lián)合利巴韋林治療的CHC患者，血小板計(jì)數(shù)與基線相比可下降42％，與中性粒細(xì)胞下降相似，在治療12周降至最低水平，9.3％患者下降至<50000/ul，2.8％患者下降至&

7、lt;25000/ul；9.3%血小板計(jì)數(shù)為25000/ul-50000/ul和33.3％血小板計(jì)數(shù)<25000/ul患者發(fā)生出血，但嚴(yán)重出血很少見。,臨床處理,（1)聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）α-2a產(chǎn)品說明書指出，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.75×109/L者須調(diào)整IFNα劑量，而<0.5×109/L者須停止IFNα治療。Soza等研究表明，雖然18％IFNα長期治療者發(fā)生細(xì)菌感染，但與中

8、性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降無顯著相關(guān)性，故認(rèn)為中性粒細(xì)胞下降者可使用升白細(xì)胞藥物而無須停藥。但Puoti等隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞下降與呼吸道感染相關(guān)，中性粒細(xì)胞下降的CHC患者使用升白細(xì)胞藥物較降低IFN劑量療效更佳。因此，推薦中性粒細(xì)胞顯著下降者可注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）注射液，也可口服升白細(xì)胞藥物，尤其對于免疫功能低下或抑制者，G-CSF的應(yīng)用可能更加重要。,（2）PEG-IFNα產(chǎn)品說明書指出EG-IFNα治療期間血小

9、板計(jì)數(shù)為25000～50000/ul者須減少PEG-IFNα劑量，而<25000/ul者須停止PEG-IFNα治療。而在急性粒細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)化療中，僅血小板計(jì)數(shù)低于10000/ul且有顯著出血者須輸注血小板進(jìn)行治療。IFNα治療CHC，即使患者血小板計(jì)數(shù)<50000/ul，甚至<25000/ul者，嚴(yán)重出血發(fā)生率也極低。因此，在無其他抗病毒方案可選擇，并且患者充分知情同意的情況下，即使患者血小板計(jì)數(shù)25000/ul，

10、也可在嚴(yán)密監(jiān)測下降低IFNα劑量進(jìn)行治療，而非盲目停藥。如血小板計(jì)數(shù)<20000/ul，即使僅伴皮膚黏膜出血，建議持謹(jǐn)慎態(tài)度，必要時(shí)考慮停用IFNα。,需特別指出，IFNα本身所致的中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降常為漸進(jìn)性，臨床實(shí)踐中出現(xiàn)快速或急劇中性粒細(xì)胞血小板計(jì)數(shù)下降，包括血紅蛋白下降，應(yīng)考慮為IFNα所致的自身免疫性溶血或血小板下降，三系急速下降者還應(yīng)考慮再生障礙性貧血。IFNα治療期間一旦出現(xiàn)急劇的白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白

11、下降，應(yīng)立即停止IFNα治療并請血液科醫(yī)師進(jìn)行診治。,神經(jīng)精神系統(tǒng),概述與機(jī)制 IFNα可通過改變中樞腎上腺素、5-羥色胺、阿片樣物質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌，誘導(dǎo)患者發(fā)生或加重抑郁和其他精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。CHC患者精神異常發(fā)生更為常見，與HCV誘導(dǎo)IL-1β和IFNα表達(dá)有關(guān)。臨床表現(xiàn) IFNα治療所致的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括急性精神紊亂、抑郁、精神恍惚、焦慮、煩躁等，偶爾也有欣快感。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括癲癇樣

12、發(fā)作、腦白質(zhì)病、動眼神經(jīng)麻痹、三叉感覺神經(jīng)病變等。急性精神紊亂常見于大劑量IFNα治療中，抑郁多見于CHC患者，發(fā)生率約為21％～58％，常發(fā)生于IFNα治療2個(gè)月后，3個(gè)月后達(dá)高峰，而焦慮在第3-4個(gè)月達(dá)高峰。,臨床處理,（1）精神疾病發(fā)生率與治療前危險(xiǎn)因素、IFNα劑量和治療間相關(guān)。IFNα治療前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的精神疾病史及家族史，對有此類病史的患者進(jìn)行蒙哥馬利一艾森貝格抑郁量表評分；（2）IFNα治療過程中出現(xiàn)情緒低落、焦慮和易

13、怒的患者，應(yīng)及時(shí)請心理專科醫(yī)師進(jìn)行評估和診治，癥狀嚴(yán)重者或伴自殺或傷害他人傾向時(shí)應(yīng)及時(shí)停用IFNα（Al）；（3）藥物治療不能控制的抑郁或躁狂患者應(yīng)及時(shí)停用IFNα;（4）治療前應(yīng)由心理?？漆t(yī)師對高?；颊哌M(jìn)行評估，在充分知情同意的前提下謹(jǐn)慎使用IFNα，并由心理和精神科?？漆t(yī)師及家人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，目前尚無證據(jù)表明高危險(xiǎn)人群預(yù)防用藥可獲益（Bl）。 IFNα相關(guān)神經(jīng)精神癥狀預(yù)后良好，多數(shù)患者經(jīng)抗抑郁藥物治療可較快得到緩解。停

14、用后，其相應(yīng)精神癥狀可于數(shù)周至3個(gè)月緩解。因再次應(yīng)用還會出現(xiàn)IFNα相關(guān)神經(jīng)精神癥狀，故因嚴(yán)重精神神經(jīng)不良反應(yīng)而停藥者，不建議再次使用。,皮膚黏膜病變,概述與機(jī)制 IFNα治療中出現(xiàn)皮膚黏膜病變可能與IFNα所致皮膚變態(tài)反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)有關(guān)，尤其在慢性HCV感染者和變態(tài)反應(yīng)疾病患者中。臨床表現(xiàn) IFNα所致的皮膚黏膜病變以皮疹最為常見，常表現(xiàn)為非特異伴瘙癢的皮疹，其他表現(xiàn)有注射部

15、位紅斑、皮膚潰爛、口腔黏膜潰爛和口唇炎等。,臨床處理,（1）皮疹伴瘙癢：避免食用海鮮或辛辣等易過敏或加重病情的食物，避免使用強(qiáng)有力的皮膚去污劑，可予爐甘石洗劑、含糖皮質(zhì)激素成分的乳膏涂抹，亦可口服抗組胺類藥Bl）；（2）對常規(guī)藥物不能控制的皮膚黏膜病變，在無激素治療禁忌證下，可口服低劑量激素治療；（3）藥物不能控制和嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的皮膚黏膜病變，也應(yīng)停止IFNα治療并請皮膚?？漆t(yī)師協(xié)助診治。一般皮疹可在停用后4～7周逐漸消

16、失。,內(nèi)分泌與代謝性疾病,概述與機(jī)制 IFNα治療可通過自身免疫和非自身免疫機(jī)制導(dǎo)致甲狀腺功能異常。在自身免疫機(jī)制中，IFNα可增加細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體（MHC)1表達(dá)并誘發(fā)自身抗體形成，患者常伴抗-甲狀腺過氧化物酶抗體（TPoAb）和抗-甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性；非自身免疫機(jī)制可能與IFNα對甲狀腺直接作用相關(guān)，表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退，TPoAb和TGAb均為陰性。 甲狀腺功

17、能異常以甲狀腺功能低下最為常見。接受IFNα治療的CHC患者中約40％產(chǎn)生抗-甲狀腺抗體，15％發(fā)展為臨床型甲狀腺疾病。TPoAb或TGAb陽性患者在IFNα治療中有60％發(fā)生甲狀腺疾病，而抗-甲狀腺抗體陰性患者中發(fā)生率則低于15％，治療前TPoAb或TGAb陽性者更易發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾病。,臨床處理,（1）對所有IFNα治療者，尤其是CHC患者，在IFNα治療前均須進(jìn)行甲狀腺功能TPoAb和TGAb檢測，并結(jié)合甲狀腺B超進(jìn)行甲狀腺疾病

18、的診斷；（2）在IFNα治療前有甲狀腺功能異常者應(yīng)在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師指導(dǎo)下，在IFNα治療前進(jìn)行相應(yīng)治療，在甲狀腺功能異常得到有效控制后再開IFNα治療；（3）治療期間應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，同時(shí)監(jiān)測TPoAb和TGAb，若發(fā)現(xiàn)TPoAb和（或）TGAb陽性，建議繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能及臨床癥狀；,（4）甲狀腺功能亢進(jìn)者可在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下口服甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶進(jìn)行治療，甲狀腺功能低下者可口服甲狀腺素進(jìn)行替代治療；（5）可控制的甲狀腺功能

19、異常者可繼續(xù)IFNα治療，不能控制的甲狀腺功能亢進(jìn)者如伴甲狀腺毒癥的Graves病患者，尤其發(fā)生甲狀腺危象時(shí)須立即終止IFNα治療；,（6）甲狀腺功能減退者一般口服左甲狀腺素鈉片并調(diào)整劑量后，大多甲狀腺功能可正常，很少因此終止IFNα治療；（7）僅TSH異常而不伴FT3、FT4、TT3、TT4異常的亞臨床甲狀腺功能減退或亢進(jìn)者，可暫不處理并繼續(xù)觀察。（8）停止IFNα治療后，如TPoAb、TGAb持續(xù)陽性則預(yù)示可能發(fā)展為甲狀腺功能

20、不全。,糖尿病,概述與機(jī)制 IFNα可誘導(dǎo)對胰島β細(xì)胞的自身免疫性損傷而誘發(fā)糖尿病。約50％誘發(fā)的糖尿病患者在治療前可檢測到胰腺自身抗體。PEG-IFNα治療可誘使0．1％-0．7％CHC患者發(fā)生糖尿病。須注意，因肝臟為重要的糖代謝器官，部分患者尤其是CMC患者在IFNα治療前即已存在糖尿病，IFNα治療可使糖尿病加重亦可因抗病毒治療過程中肝功能得到改善而有助于糖尿病的控制。臨床表現(xiàn) IFNα治療過程中

21、糖尿病的診斷參照普通人群診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患者往往缺乏糖尿病典型癥狀，必要時(shí)可請內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師協(xié)助診斷。,臨床處理,（1) IFNα治療前應(yīng)對患者進(jìn)行空腹和餐后血糖檢測；（2）IFNα治療期間定期監(jiān)測，對有糖尿病家族史及肥胖者，即使空腹血糖正常，也應(yīng)于IFNα治療中每2個(gè)月復(fù)查空腹血糖和糖化血紅蛋白水平；（3）治療前即發(fā)生糖尿病的患者，應(yīng)在IFNα治療前治療糖尿病，待有效控制后再開始IFNα治療；（4）已診斷為糖尿病者應(yīng)在飲食控制和適

22、量運(yùn)動基礎(chǔ)上，血糖輕度升高者可選擇對肝損害較輕的口服降糖藥物，口服藥物不能有效控制者應(yīng)使用胰島素，而血糖嚴(yán)重升高者 則首選胰島素注射治療；（5）藥物治療不能控制的血糖升高或出現(xiàn)急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒或高滲性非酮癥糖尿病昏迷者須停用IFNα。,其他少見不良反應(yīng),間質(zhì)性肺病 （1)概述與機(jī)制: IFNα誘發(fā)間質(zhì)性肺病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與自身免疫和變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。IFNα治療相關(guān)的肺部并發(fā)癥較少見，但為嚴(yán)重不良反應(yīng)之

23、一，應(yīng)引起高度重視。（2）臨床表現(xiàn)：IFNα治療中常出現(xiàn)干咳和氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀，發(fā)生率分別為24％和26％。少數(shù)患者結(jié)合相應(yīng)影像學(xué)和肺功能檢查可診斷為間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病等彌漫性肺病。IFNα治療CHC而誘發(fā)間質(zhì)性肺炎常見于IFNα治療初始12周內(nèi)，多見于老年患者。,臨床處理,①IFNα治療前行雙肺影像學(xué)檢查，以排除潛在或已存在的肺部病變；②IFNα治療中出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽、發(fā)熱和呼吸困難者，應(yīng)進(jìn)步行胸部x線或CT檢查；③患者出現(xiàn)持續(xù)

24、并進(jìn)行性加重的咳嗽、咳痰，甚至呼吸困難，應(yīng)經(jīng)影像學(xué)檢查，一旦診斷為間質(zhì)性肺炎則必須停止IFNα治療，并請呼吸科專業(yè)醫(yī)師協(xié)助診治；④對干咳明顯而無胸肺影像學(xué)改變者，可使用抗組胺藥物治療，對不能控制癥狀者可在無激素使用禁忌證情況下使用低劑量激素。,視網(wǎng)膜病變,（1）概述與機(jī)制: IFNα所致視網(wǎng)膜病變較為少見。大多視網(wǎng)膜病變并不代表視力喪失。所致視網(wǎng)膜出血可能與IFNα所致血管痙攣、免疫復(fù)合物在視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)沉積等有關(guān)，常繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血

25、、糖尿病、高血壓等全身疾病。 （2）臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜出血、棉絨斑、色覺喪失，偶見失明。更少見的為視網(wǎng)膜動脈或靜脈阻塞。典型的視網(wǎng)膜病變包括后極視乳頭周圍大量棉絨斑和火焰狀出血，淺層呈線狀或盤狀出血，對視力無顯著影響，呈現(xiàn)癥狀與體征分離狀態(tài)，但若病變波及黃斑及視神經(jīng)，則可導(dǎo)致視力明顯下降?；颊呖蔀閱蝹?cè)或雙側(cè)視網(wǎng)膜病變。IFNα也可對視神經(jīng)有直接毒性，導(dǎo)致類似視神經(jīng)炎的視力模糊。尚無證據(jù)表明IFNα可導(dǎo)致青光眼。IF

26、Nα所致眼部并發(fā)癥常發(fā)生于視網(wǎng)膜后極部，多于IFNα治療1、3個(gè)月時(shí)發(fā)生。,視網(wǎng)膜病變,（3）臨床處理：對患有糖尿病和高血壓的患者，應(yīng)于IFNα治療前行限底檢查，眼底病變嚴(yán)重者需慎用IFNα。建議患者視物不適尤其視力下降時(shí)，應(yīng)警惕視覺障礙并及時(shí)進(jìn)行眼科檢查和治療，必要時(shí)停用IFNα。棉絨斑和視網(wǎng)膜出血?？稍贗FNα治療中或治療后自發(fā)緩解。,體質(zhì)量減輕,（1)概述與機(jī)制：IFNα治療過程中，19.7％患者可出現(xiàn)體質(zhì)量下降（可下降5-10％

27、）。可能與食欲下降、惡心、腹瀉、甲狀腺功能異常、糖尿病等多種不良反應(yīng)相關(guān)。（2）臨床表現(xiàn)：體質(zhì)量下降較快者在IFNα治療第1周常出現(xiàn)食欲下降。多數(shù)患者在治療第24周后出現(xiàn)體質(zhì)量逐漸下降。（3）臨床處理，患者可少食多餐飲食宜少而精，應(yīng)保證必需的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物以及維生素?cái)z人。規(guī)律作息，養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣。患者體質(zhì)量下降一般并不影響正常的學(xué)習(xí)、生活、工作，因而可繼續(xù)IFNα治療（Bl）。對體質(zhì)量下降過于明顯且短期內(nèi)顯著下降者，應(yīng)

28、排除甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤和其他特殊疾病。,腹瀉,少數(shù)患者在治療過程中出現(xiàn)腹瀉，具體機(jī)制尚未明確，推測可能與腸道功能紊亂有關(guān)。如患者在IFNα治療期間發(fā)生腹瀉，首先應(yīng)進(jìn)行糞便常規(guī)、潛血、甚至細(xì)菌學(xué)檢查，伴體質(zhì)量明顯下降者須進(jìn)行腸鏡檢查以排除結(jié)腸器質(zhì)性病變、炎癥性腸病和感染性腹瀉后，繼續(xù)IFNα治療。 IFNα治療期間宜進(jìn)食易消化食物，口服生態(tài)制劑，腹瀉明顯者可應(yīng)用止瀉藥物。,脫發(fā),IFNα可使約30％患者出現(xiàn)可

29、逆性脫發(fā)，多數(shù)表現(xiàn)為頭發(fā)稀疏，不可逆性光禿和自身免疫性斑禿雖可發(fā)生，但較為少見。脫發(fā)主要發(fā)生在應(yīng)用IFNα3個(gè)月后，且與藥物劑量相關(guān)。脫發(fā)為過性且在脫發(fā)過程中即可伴毛發(fā)再生。 目前尚無有效預(yù)防脫發(fā)的措施?？蓽p少洗頭頻率及對頭發(fā)的摩擦，避免使用化學(xué)性洗發(fā)液和燙發(fā)。脫發(fā)不影響IFNα治療，脫發(fā)明顯而影響美觀者可配戴假發(fā)。停用后3-6個(gè)月可恢復(fù)生發(fā)。（Bl）,其他,其他少見IFNα不良反應(yīng)如聽力喪失和耳鳴，在普通IFNα

30、和PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療中也可見到，具體機(jī)制尚未明確，可能與IFNα直接耳毒性、自身免疫性或血液系統(tǒng)改變相關(guān)。若中斷IFNα治療，聽力喪失并不能完全恢復(fù)；繼續(xù)IFNα治療則可使癥狀惡化（B1）。IFNα應(yīng)用期間也可發(fā)生口腔潰瘍，可能與自身免疫反應(yīng)相關(guān)，如患者無法耐受，CHB患者建議停用IFNα，CHC患者如無激素使用禁忌證，則在知情同意后可口服強(qiáng)的松5mg，1次/d。如出現(xiàn)急性胰腺炎，考慮與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，建議停用IFNα。